【摘 要】
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研究目的研究miRNA-26a-5p在TNBC中对顺铂治疗敏感性、顺铂诱导的DNA损伤和顺铂诱导的细胞凋亡的影响,探究miRNA-26a-5p通过靶向NABP1/BARD1影响顺铂治疗敏感性的机制,探索ESR1和PGR调控miRNA-26a-5p转录的方式,为TNBC分子标志物、顺铂治疗提供新的靶点及理论基础。研究方法用含顺铂浓度梯度的培养基孵育细胞72H,通过cck8检测顺铂敏感性差异。通过蛋白
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研究目的研究miRNA-26a-5p在TNBC中对顺铂治疗敏感性、顺铂诱导的DNA损伤和顺铂诱导的细胞凋亡的影响,探究miRNA-26a-5p通过靶向NABP1/BARD1影响顺铂治疗敏感性的机制,探索ESR1和PGR调控miRNA-26a-5p转录的方式,为TNBC分子标志物、顺铂治疗提供新的靶点及理论基础。研究方法用含顺铂浓度梯度的培养基孵育细胞72H,通过cck8检测顺铂敏感性差异。通过蛋白质免疫印迹（western blot）检测DNA损伤标志蛋白gama-H2AX及RAD51的表达水平。通过碱性彗星实验观察彗星尾长度,观察miRNA-26a-5p对顺铂诱导的DNA损伤的影响。通过Annexin V/PI流式检测细胞凋亡。通过生物信息学分析预测miRNA-26a-5p可能调控的下游靶点及结合位点。用双荧光素酶报告实验验证miRNA-26a-5p可以结合NABP1/BARD1 3’UTR区域。在细胞系转染NABP1 si RNA及BARD1 sh RNA,用含不同顺铂浓度的培养基孵育细胞系72H,利用cck8检测顺铂敏感性的变化。通过生物信息学分析发现ESR1及PGR调控miRNA-26a-5p转录的结合位点。在雌激素及孕激素剥夺48小时后,用不同浓度的雌激素及孕激素刺激MCF7及T47D,利用荧光定量PCR检测下游miRNA-26a-5p的表达变化。MCF7细胞系中转染ESR1 sh RNA及PGR sh RNA后提取细胞的RNA,利用荧光定量PCR检测miRNA-26a-5p的表达变化。研究结果在TNBC细胞系过表达miRNA-26a-5p可以增强顺铂治疗的敏感性,促进顺铂诱导的DNA损伤和细胞凋亡。miRNA-26a-5p可通过靶向NABP1及BARD1 m RNA水平的3’UTR区域抑制NABP1及BARD1翻译。敲低NABP1和BARD1的表达可以增加TNBC细胞对顺铂治疗的敏感性。在ESR1及PGR均表达的乳腺癌细胞系中,miRNA-26a-5p的表达水平在同一时间点随着雌激素及孕激素的浓度递增而增加,在同一浓度下随着时间的增长而增加;敲低ESR1及PGR的表达后,miRNA-26a-5p的表达水平也降低。生物信息学预测,ESR1及PGR可以结合miRNA-26a-5p的启动子区域。研究结论miRNA-26a-5p可加强TNBC细胞系对顺铂的敏感性,促进顺铂诱导的DNA损伤和细胞凋亡。miRNA-26a-5p可调控NABP1/BARD1的转录后修饰。NABP1/BARD1可增强TNBC细胞系对顺铂的敏感性。ESR1及PGR可以在转录水平调控miRNA-26a-5p的表达。
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