【摘 要】
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裸盖菇素是一种天然存在于裸盖菇属蘑菇中的色胺衍生物,作用于人体5-羟色胺受体,具有治疗多种精神障碍疾病的潜力。目前已有许多裸盖菇素用于治疗抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍、烟草成瘾、酗酒、癌症晚期焦虑等精神疾病的临床研究,其中裸盖菇素用于治疗难治性抑郁和重度抑郁的疗法被美国FDA授予突破性疗法的地位。目前裸盖菇素主要依赖化学合成以及生物提取来获得,其中从裸盖菇中提取裸盖菇素存在含量低、批次不稳定的缺
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裸盖菇素是一种天然存在于裸盖菇属蘑菇中的色胺衍生物,作用于人体5-羟色胺受体,具有治疗多种精神障碍疾病的潜力。目前已有许多裸盖菇素用于治疗抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍、烟草成瘾、酗酒、癌症晚期焦虑等精神疾病的临床研究,其中裸盖菇素用于治疗难治性抑郁和重度抑郁的疗法被美国FDA授予突破性疗法的地位。目前裸盖菇素主要依赖化学合成以及生物提取来获得,其中从裸盖菇中提取裸盖菇素存在含量低、批次不稳定的缺点,而化学合成法所用原料成本高,且磷酸化步骤存在环境污染的风险。应用合成生物学技术对裸盖菇素进行异源合成,可选用廉价的碳源（如葡萄糖）起始合成,不仅能够有效降低生产成本,满足制药应用所需的高产率和高纯度,而且避免了危险化学品的使用和环境污染。。此外,微生物底盘细胞可以生产各种有价值的色胺衍生物,从而获得裸盖菇素相关衍生物,丰富天然产物类型。本研究以裸盖菇素的高效生物合成为研究目标,通过CRISPR-Cas9多位点基因编辑,代谢通路优化等方法对裸盖菇素及其衍生物的生物合成进行了研究,其主要内容如下:一、裸盖菇素及其卤代衍生物在酿酒酵母中的异源生物合成。酿酒酵母是一种重要的工业微生物,其胞内具有真核细胞的多种细胞器和膜结构,能够为天然产物的合成提供不同的环境和隔室,尤其在产生芳香族化合物方面具有很大的潜力。本研究使用CRISPR-Cas9多位点基因编辑技术,将裸盖菇素生物合成途径基因Tdc、Psi H、Psi K、Psi M分别整合到BY4741、CEN.PK2-1D、CEN.PK113-5D三种酿酒酵母菌株基因组中,通过比较生长速度及产物的合成,最终选择生长较快、副产物生成少的CEN.PK113-5D菌株作为底盘细胞进行下一步优化。同时,我们发现在裸盖菇素的合成过程中,Psi H编码的P450氧化酶的羟化能力不足,影响了裸盖菇素的合成产量。随后通过增加PPsi H拷贝数来优化裸盖菇素的合成,将裸盖菇素的摇瓶产量由15 mg/L提高至114 mg/L,是出发菌株的7.6倍。此外,根据前体定向生物合成的原理,利用酶催化功能的混杂性,在培养体系中外源添加裸盖菇素前体色氨酸的类似物,生物合成获得4个新型非天然裸盖菇素卤代衍生物。二、裸盖菇素在顶头孢霉中的异源生物合成。本研究创新开发了一种工业微生物顶头孢霉作为底盘细胞异源合成裸盖菇素,顶头孢霉的次级代谢产物头孢菌素C需要以丝氨酸以及甲硫氨酸为前体,其中甲硫氨酸是细胞内S-腺苷甲硫氨酸的前体物,丝氨酸是色氨酸的主要合成前体。裸盖菇素的生物合成需要以色氨酸为前体,S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体促进色胺的N甲基化,因此顶头孢霉中存在足量的裸盖菇素合成所需的前体物,可以将顶头孢霉作为底盘细胞进行裸盖菇素的生物合成研究。本研究利用一种在真核细胞中的多基因表达策略,将2A自剪切肽与TEV蛋白酶识别位点结合,构建了一种在真菌中表达多顺反子基因的元件,通过该元件将裸盖菇素的合成基因Tdc、Psi H、Psi K、Psi M串联表达。结果显示,在顶头孢霉底盘中成功异源合成裸盖菇素分子。
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