【摘 要】
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I型干扰素（interferon,IFN）在宿主抵抗病原微生物感染时发挥重要作用,当病原微生物被宿主细胞上的模式识别受体识别后能够迅速产生大量的干扰素,激活先天免疫应答,抵抗病原微生物的感染。I型干扰素表达的过量或是不足都会对宿主造成一定损害,因此I型干扰素的表达在各个层面受到严格而精密的调控,如受体识别病原微生物阶段、下游信号通路中关键接头分子的信号传递阶段、相关酶以及转录因子的活性调节阶段等。
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I型干扰素（interferon,IFN）在宿主抵抗病原微生物感染时发挥重要作用,当病原微生物被宿主细胞上的模式识别受体识别后能够迅速产生大量的干扰素,激活先天免疫应答,抵抗病原微生物的感染。I型干扰素表达的过量或是不足都会对宿主造成一定损害,因此I型干扰素的表达在各个层面受到严格而精密的调控,如受体识别病原微生物阶段、下游信号通路中关键接头分子的信号传递阶段、相关酶以及转录因子的活性调节阶段等。其中,先天免疫信号通路中的转录因子IRF3和IRF7的翻译后修饰（如经典的磷酸化,泛素化）严格控制着I型干扰素的产生。而非经典翻译后修饰—乙酰化调控IRF3/IRF7活性从而控制I型干扰素的表达还未得到系统阐述。本文第一部分明确了乙酰化修饰抑制IRF3和IRF7的转录活性。赖氨酸乙酰转移酶8（KAT8）通过调控靶蛋白的乙酰化参与机体的多种生理活动而被人们所周知,然而KAT8参与先天免疫的功能报道非常少,还有许多未解之谜。在本研究中我们发现草鱼KAT8负向调控抗病毒免疫应答反应。具体结果为:草鱼KAT8能够响应核酸poly（I:C）、B-DNA和Z-DNA的刺激以及病毒GCRV和SVCV的感染而表达上调;过表达KAT8显著抑制IFN 1和ISG15的表达,反之敲降KAT8后,IFN 1和ISG15的表达显著上调;并且过表达KAT8能够增强GCRV病毒的复制。进一步研究结果表明草鱼KAT8能够显著抑制IRF3/IRF7诱导IFN 1的表达水平。机制研究表明KAT8是IRF3和IRF7介导的信号通路中的重要调控分子,KAT8定位于细胞核中,通过其MYST结构域（乙酰转移酶结构域）直接与IRF3/IRF7相互作用,并促进后两者的乙酰化,从而抑制IRF3/IRF7与干扰素刺激应答元件ISRE的结合,最终抑制IFN 1的表达。该研究为乙酰化调控免疫应答,以及IRF3和IRF7行使功能后的脱敏反应提供了重要线索。细胞凋亡（apoptosis）是一种主动的程序性死亡,它参与了调控免疫发育和免疫反应等多种生理活动,其发生伴随着细胞多种相关基因表达的改变。细胞凋亡对于机体的正常发育以及维持内环境的稳态极为重要。因此,近年来关于调控凋亡相关通路的分子机制研究成为生物学研究的一大热点。本文第二部分阐述了草鱼去乙酰化转移酶1（SIRT1）和KAT8在细胞凋亡中所扮演的角色,以及SIRT1、KAT8和p53三者之间通过乙酰化修饰介导的细胞凋亡的分子机制。具体结果为:SIRT1显著抑制Bax/Bcl2、caspase3和caspase9的m RNA水平;敲低SIRT1,结果则相反。敲降SIRT1,草鱼CIK细胞的凋亡数目增加。KAT8显著上调Bax/Bcl2、caspase3和caspase9的m RNA水平,并且能够促进草鱼CIK细胞凋亡;敲降KAT8,结果则相反。结果还显示草鱼SIRT1能够抑制KAT8诱导的促细胞凋亡基因的表达。机制研究表明定位于细胞核中的草鱼SIRT1直接与KAT8的MYST结构域结合,靶向抑制KAT8的表达,并且介导KAT8的去乙酰化。另一方面KAT8诱导细胞凋亡的分子机制是通过其MYST结构域直接与p53发生相互作用,并且促进p53的乙酰化,从而协同诱导促细胞凋亡相关基因的表达。进一步拓展研究发现SIRT1还能够与p53结合,靶向抑制p53的表达,并介导p53发生去乙酰化,从而抑制p53诱导的促细胞凋亡相关基因的表达。综上所述,本文发现了草鱼赖氨酸乙酰转移酶KAT8负向调控抗病毒先天免疫应答的新功能;验证了非经典的翻译后修饰—乙酰化修饰抑制IRF3和IRF7的转录活性;揭示了草鱼KAT8抑制I型干扰素的分子机制。同时,本文还明确了草鱼SIRT1通过靶向介导KAT8和p53的乙酰化抑制细胞凋亡的分子机制;阐述了草鱼KAT8促进p53乙酰化协同诱导细胞凋亡的功能。本文的工作从不同层面详细阐述了机体维持稳态的一些精细调控机制,深化了人们对于宿主维持自身稳态的认知。
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