研究背景和目的创伤性深静脉血栓(Traumatic deep venous thrombosis, TDVT)是指继发于创伤或手术的静脉血栓性疾病,是外科临床最常见的并发症。TDVT一直是临床治疗的难点,常见的治疗方法包括手术取栓、抗凝、溶栓、机械消融及血管腔内成形等。抗凝、溶栓治疗深静脉血栓具有重要而显著的治疗效果,这一点已被数十年的临床实践所证明。溶栓治疗目的是期望完全恢复下肢静脉机能,临床上应争取早期完全溶解原发血栓,以利于恢复血流通畅和保持正常的瓣膜功能。常用的溶栓药物有：链激酶、尿激酶(urokinase, UK)、重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)、蚓激酶、巴曲酶、瑞替普酶等,其中以UK最为常用。抗凝治疗是治疗基础,主要是应用肝素、新型低分子量肝素(包括达那肝素及阿地肝素等)、香豆素类药物及其他新型抗凝药物抑制纤维蛋白的形成,适用于无出血倾向、无恶性高血压、胃溃疡等DVT患者。目前抗凝治疗的药物是广泛应用肝素或低分子肝素,但其作用仍存在很大的局限性。表现为肝素不能使结合凝血酶(结合在纤维蛋白上的凝血酶)失活,结合凝血酶是血栓形成的主要刺激物,具有始终保持酶活性、不被循环中的抑制剂灭活的特性。另外,近年来临床上肝素、低分子肝素的大量应用,其可导致严重副作用,即肝素诱导的血小板减少及血栓症(Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome, HIT/HITTS)也逐渐被认识。目前,肝素引起的血小板减少症(HIT)分为两型：Ⅰ型主要是使用肝素早期(4d以内)的血小板轻度下降,一般无须停药,血小板数量可在3d内恢复。目前认为Ⅰ型是-种非免疫反应,是由于肝素对血小板的直接作用造成的,主要出现在大剂量肝素静脉点滴时。Ⅱ型是应用肝素后4-14d出现血小板明显下降(超过50%),通常血小板计数在(50～80)×109／之间。Ⅱ型是由于免疫反应引起的,患者体内可产生抗体(主要是IgG),它的发生不受肝素剂量及给药途径的影响,一般在注射部位有皮损,尽管血小板数量严重下降,此类患者的危险性在于形成肝素诱发的血栓症,却没有出血危险。常见血栓为深静脉血栓、肺栓塞、脑血栓等。基于肝素的以上不利因素,学者们不断探索新型抗凝药物。阿加曲班是化学合成的低分子的直接抑制凝血酶的制剂,由左旋精氨酸衍生而来,相对分子质量527u。阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点(包括丝氨酸-组氨酸-精氨酸结构)结合,灭活凝血酶。由于阿加曲班分子量小,它能进入到血栓内部,直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。其作用特点为：(1)直接灭活凝血酶(IIa因子)的活性,对凝血酶的产生没有直接作用,其作用不依赖于抗凝血酶；(2)不但灭活液相凝血酶,还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶；(3)阻断凝血瀑布的正反馈,间接抑制凝血酶的产生；(4)治疗剂量下对血小板功能无影响,不导致血小板减少症；(5)具有良好的剂量-反应关系,效果和安全性可以预测;(6)与部分凝血活酶时间(APTT)或者活化凝血时间(ACT)相关性良好；(7)不产生相关抗体；(8)主要由肝脏代谢,肾功能损害患者无需调整用药。目前阿加曲班已批准用于肝素诱导的血小板减少及血栓症、经皮冠状动脉介入治疗、脑卒中溶栓、慢性动脉闭塞症、肠系膜上静脉栓塞等血栓性疾病。体内外研究表明,它还抑制凝血酶的其他作用,如可以抑制肿瘤转移、炎症过程及血管成形术后的再狭窄等。显示了其广阔的应用前景。本研究通过血管彩超动态观察患肢血管血流、管径、血栓的变化,观察临床疗效及并发症,探索应用阿加曲班联合尿激酶治疗急性创伤性深静脉血栓的价值。观察应用阿加曲班联合尿激酶治疗急性创伤性深静脉血栓可能出现的并发症及毒副反应,探索该治疗措施的安全性。方法1.1纳入与排除标准诊断标准：①患肢肿胀、疼痛发热、皮温增高,股三角区或小腿有明显压痛,Homan征阳性,肿胀严重者可导致肢体供血障碍而出现青肿等；②下肢静脉彩超示病变的深静脉管腔内有实质性回声,部分或全部占据血管腔；③排除急性动脉栓塞、急性淋巴管炎、下肢损伤性血肿等疾病。纳入标准：符合以上诊断标准且满足以下条件的患者作为研究对象：①合并有下肢骨折,受伤在时间在一周内,血栓局限于下肢、仅适宜于抗凝溶栓治疗者；②无明显抗凝禁忌的患者；无明显肝肾功能损害者；③年龄小于60岁；④无近期内出血性疾病病史。排除标准：①合并心脑血管、肝、肾等严重并发症者；②妊娠期或哺乳期妇女；③精神疾病患者；④各种血液疾病患者,以及近2周内有活动性出血者；⑤2月内过脑中风或颅内有病灶者；⑥2周内有过大手术、器官活检术或较大创伤而疑有内出血者；⑦未得到控制的高血压患者；⑧伴发亚急性心内膜炎或左心有附壁血栓者；⑨符合纳入标准或资料不全影响判断者。符合入组标准的患者分组后,治疗前性患肢血管彩超及血液学指标检查,作为对照,按统一方法、由同一组检查者进行,建立研究对象。1.2抗凝溶栓治疗方法1.2.1研究组①抗凝：阿加曲班注射液20mg+氯化钠注射液250ml稀释,于3h静脉滴注完毕,bid,共2周。②溶栓：UK30万U加入0.9%氯化钠注射液500m1经患肢足背浅静脉微量泵滴入,并在踝上10cm扎止血带。1次／d,共2周。③祛聚：肠溶阿司匹林50mg口服,bid,直至出院后6个月。④一般治疗：主要为卧床休息和抬高患肢。DVT发病初期栓子极易脱落,为防止肺栓塞,需绝对卧床休息。患肢勿受压,忌做热敷,不可按摩或做运动。患肢抬高位置宜高于心脏平面20cm～30cm,膝关节放于5°～10°以利静脉回流,减轻水肿、疼痛。治疗10d左右开始穿弹力袜下床活动。1.2.2对照组①抗凝治疗：低分子肝素钙5000U,皮下注射,bid,2周。②溶栓：UK30万U加入0.9%氯化钠注射液500ml经患肢足背浅静脉微量泵滴入,并在踝上10cm扎止血带。1次/d,共2周。③祛聚：肠溶阿司匹林50mg口服,bid,直至出院后6个月。④一般治疗：主要为卧床休息和抬高患肢。DVT发病初期栓子极易脱落,为防止肺栓塞,需绝对卧床休息。患肢勿受压,忌做热敷,不可按摩或做运动。患肢抬高位置宜高于心脏平面20cm～30cm,膝关节放于5°～10。以利静脉回流,减轻水肿、疼痛。治疗10d左右开始穿弹力袜下床活动。1.3观察内容及检测指标1.3.1临床检查每日检查以下内容：①临床疗效：除调查患者主观症状外,行肢体周径差：双下肢膝上(髌骨上)15cm和膝下(髌骨下)15cm处周径测量,计算患肢与健侧肢体周径差。正常人双侧肢体周径差低于1cm。②并发症：观察有无呼吸困难、咯血等肺栓塞表现,并观察有无头痛、呕吐等颅内出血表现。③不良反应：复查尿常规、大便潜血等指标,用药期有无过敏、皮肤黏膜及其他部位出血等。1.3.2彩色多普勒检查分别于治疗前、治疗后第1、3、7、10、14d行彩超检查。观察下肢深静脉管径、血流、血栓位置大小变化及血管再通情况。1.4疗效判定标准疗效判定标准：①痊愈：无下肢疼痛,下肢肿胀完全消失；治疗后患侧肢体周径与健侧相差小于2cm；彩超检查提示下肢深静脉壁光滑,管径正常。②显效：久立后下肢胀痛及肿胀明显减轻；治疗前、后患肢小腿周径缩小大于2cm；彩超检查提示下肢深静脉有血流信号。③有效：下肢胀痛及肿胀均有一定程度减轻；治疗前、后患肢小腿周径缩小大于2cm；彩超检查提示下肢深静脉无血流信号。④无效：下肢胀痛明显,肿胀未减轻；治疗前、后患肢小腿周径缩小小于2cm；彩超检查提示下肢深静脉无血流信号。1.5统计学处理采用SPSS13.0软件进行数据处理,计量资料以(χ±s)表示,治疗前试验组与对照组之间比较采用两独立样本的t检验；计数资料以率表示,治疗前试验组与对照组之间组间比较采用χ2检验。治疗后两组间的疗效与彩色多普勒超声检查结果的比较采用Mann-Whitney检验方法。P<0.05为差异有统计学意义。结果研究组及治疗组总显效率分别为100%和76.7%,差异有统计学意义(Mann-Whitneyz=-2.273,P=0.023)。两组所有病例治疗过程中均无副反应发生,对照组皮下注射低分子肝素钙的部位存在皮下瘀斑及注射部位疼痛不适。结论本研究治疗下肢静脉血栓同时使用阿加曲班及尿激酶,阿加曲班组临床疗效优于对照组,阿加曲班组未发生血小板减少症、出血等并发症。因此,阿加曲班合尿激酶治疗下肢DVT疗效肯定,副作用小,安全性大,值得临床推广。