目前,几大难以治愈的淀粉样疾病正在严重影响和威胁着人类的健康,这类疾病有我们熟知的二型糖尿病、老年痴呆症、疯牛病等。越来越多的研究结果表明：淀粉样蛋白/多肽(如淀粉样β多肽(Aβ)、人体胰岛淀粉样多肽(hIAPP))形成的淀粉样沉淀与此类疾病相关。导致各种疾病的不溶性淀粉样沉淀广泛分布在细胞器和神经元中,虽然是由不同种类蛋白质错误折叠堆积形成的,但沉淀具有相似的纤维结构,且其生长均具有核依赖性。当前大多数课题组的研究方向主要集中在两方面：第一,探究淀粉样纤维成核机制及组装多样性；第二,如何抑制/防止淀粉样纤维的堆积。在电子/原子力显微镜或二维红外光谱下,淀粉样纤维通常会呈现出多种不同的形态,表明淀粉样纤维组装方式具有多样性。可溶的中间态寡聚体及前体纤维已被证明对细胞最具毒性。伸长期的临界淀粉样核瞬间存在,且浓度较低,实验上很难捕捉到。在本文中,我们主要的研究对象有hIAPP20-29片段寡聚体、全长hIAPP1-37寡聚体、Aβ1-42二聚体。分子动力学模拟(Molecular Dynamics Simulation,MDS)方法以经典物理学为理论基础,可以实时地模拟生物体系中各原子的微观运动,结合统计力学原理研究蛋白质构象及相关性质。当前我们可以利用很多软件,如GROMACS.AMBER等来模拟实验上难以得到的微观动态,从原子水平上解释实验现象,详细了解分子水平的生物过程,进而设计开发新型药物。MD模拟的精确性依赖于力场。当前广泛使用的力场,比如AMBER,OPLS, CHARMM,大都没有考虑到极化性,其原子电荷是固定不变的(也即原子电荷不会随蛋白体系改变而改变),这会给模拟结果带来很大的误差。针对动力学中的这一瓶颈,我们组开发了极化蛋白质专一性电荷(polarized protein-specific charges),简称PPC。在本文中我们首次将PPC应用到淀粉样纤维的动力学中,探究静电极化效应对人体胰岛淀粉样多肽hIAPP20-29片段和hIAPP1-37寡聚体动力学稳定性及组装协同性的影响。模拟结果表明静电极化效应可以有效维持hIAPP寡聚体的动力学稳定性。此外,使用类似于可极化的方法计算相邻p链之间的静电相互作用能,我们发现两个相邻单体(1和2)之间的静电相互作用能量在前三个寡聚体中增加的非常快。如果我们在两侧同时增加单体,静电相互作用能量较单侧时成倍增加,这为hIAPP寡聚体的组装协同性提供了有力的证据,也与实验上观测到的淀粉样纤维慢成核、快生长现象相一致。hIAPP同胰岛素一起从酸性分泌颗粒中分泌出来,即由约为5.5的低pH值到中性pH的细胞外环境中。糖尿病患者细胞外hIAPP的不断积累表明pH值的变化或许可以促进淀粉样沉淀的形成。为了进一步探究pH值对hIAPP原纤维生长的影响机理,我们在显式溶剂模型中运行了全原子分子动力学模拟来研究五类hIAPP原纤维寡聚体分别在酸性和中性pH下的结构特性。模拟结果与实验结果一致：酸性pH值不利于此类寡聚体的结构稳定性。我们的全原子模拟揭示酸性pH值主要通过破坏氢键网络来影响残基His18周围结构,氢键的破坏源于酸性环境下链间质子化His18的相互排斥作用。此外,补充的粗粒化模拟清楚显示带电His18残基间的静电排斥相互作用以两倍的速率减缓了hIAPP二聚化过程。这表明相邻β单体上His18附近的局部相互作用可以引发结构转变,也给予实验结果以指导：hIAPP原纤维的形成速率和纤维结构的形态学强烈依赖于pH值。老年痴呆症的一个明显特点是大脑中存在淀粉样沉积物/斑块,这是由淀粉样β蛋白堆积而成的。最近很多研究表明小分子或短肽能够有效地抑制堆积物的形成,进而减轻细胞毒性。然而,其抑制机理仍未被彻底揭示。本文第五章细致地探究了小分子NQtrp与Alzheimer’s Aβ1-42二聚体之间的微观相互作用。结果表明,NQtrp偏向与疏水性&带电残基(包括MET LEU TYR ARG GLU LYS)发生相互作用。当将NQtrp拆分为6个官能团CO、CO’、COO-、NH、indole 和 NQ后,结合几率矩阵图清晰地表明各官能团与蛋白结合几率从高到低依次为：NQ>CO’>CO>COO->indole>NH。NQ上的芳香基团在与蛋白相互作用时起到了重要作用。