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背景精神分裂症是一组复杂的精神障碍性疾病,遗传因素在其发生发展过程中扮演了特别重要的作用,其遗传度高达85%。已经进行了许多研究来探讨基因多态性在精神分裂症易感性中的作用,但易感基因-精神分裂症关联研究的结果可能由于随机抽样误差和遗传异质性的作用而使不同研究的结果之间存在差异,甚至有些研究的结果相反。Meta分析可以把研究同一基因和精神分裂症的关联研究数据结合起来,从而极大程度上提高统计效力。目的从精神分裂症候选基因中筛选与精神分裂症更强关联的基因,并进一步探索这些基因的功能,以便筛选精神分裂症的遗传标记物。方法1.检索精神分裂症关联研究数据、基因表达信息及动物基因功能相关研究数据,基于汇聚功能基因组学结果,结合文献确定候选基因50个。2.在Pubmed、Embase、Web of science、万方和CBM数据库检索50个基因多态性位点和精神分裂症遗传学研究文献,检索的英文关键词为:“Schizophrenia”,“Schizophrenic Disorders”,“Disorder,Schizophrenic”,“Dementia Praecox”,“Polymorphism”,“Single Nucleotide”,“Nucleotide Polymorphisms,Single”和50个基因的缩写及全名,检索的中文关键词为“精神分裂症”、“单核苷酸多态性”、“基因”。筛选符合条件的病例对照研究,并在SZgene数据库和获得目标基因位点的基因分型数据。3.对纳入文献进行质量评价。4.使用Stata12.0进行数据分析。5.通过富集分析的方法研究基因的功能,探讨基因所表达的蛋白与蛋白之间的相互作用。结果1.汇聚功能基因组学发现存在相互作用的50个基因。2.等位基因模型结果显示,基于整个人群,发现17个与精神分裂症相关的基因:BDNF、TCF4、DRD2、SRR、DAO、DISC1、PDE4B、DAOA、NRG1、ZNF804A、IL-1β、DTNBP1、PPP3CC、TPH1、RELN、DRD4、GABRA1,结果稳定。亚组分析结果显示,在亚洲人群中有10个与精神分裂症相关的基因:BDNF、COMT、ANK3、DRD2、SRR、DAO、IL-10、DISC1、RGS4、DRD4,在欧洲人群中发现10个基因与精神分裂症之间的关联:COMT、GRM3、DISC1、PDE4B、DAOA、NRG1、ZNF804A、DTNBP1、TPH1、RELN。3.隐性模型结果显示11个基因(COMT、DAO、DISC1、IL-1β、DTNBP1、TCF4、DRD2、PPP3CC、DRD4、TPH1、DAOA)上的12个位点(rs737865、rs3825251、rs751229、rs1143634、rs16944、rs3213207、rs9960767、rs6277、rs10108011、rs1800955、rs1800532、rs2391191)与SZ之间存在关联。4.显性模型结果显示,基于整个人群结果发现10个基因(DAO、NRG1、IL-1β、DTNBP1、PPP3CC、SRR、TCF4、RELN、DRD2、DRD4)上的11个位点与精神分裂症之间存在关联。5.杂合子模型结果显示7个基因(DISC1、DTNBP1、SRR、TCF4、DRD2、RELN、RGS4)的8个位点(rs3737597、rs3213207、rs391300、rs9960767、rs6277、rs262355、rs7341475、rs951436)与精神分裂症之间存在关联。6.纯合子模型结果显示9个基因(COMT、IL1β、GRIA4、GRIK4、PPP3CC、SRR、DRD2、DRD4、RELN)上的12个位点(rs16944、rs609239、rs641574、rs659840、rs4430518、rs2461491、rs10108011、rs391300、rs6277、rs1800955、rs262355、rs7341475)与精神分裂症之间存在关联。7.进一步的富集分析表明这些基因在功能上主要与端脑细胞迁移、多巴胺代谢和神经递质受体活性有关。8.通过计算点度中心性、接近中心性和中介中心性,发现DAO基因是最关键的基因。结论1.本Meta分析在等位基因模型、隐性模型、显性模型、杂合子模型、纯合子模型下分别发现与精神分裂症之间存在关联的17、11、10、7、9个基因。2.众多基因共同增加精神分裂症的发生风险。3.与精神分裂症存在关联的基因参与精神分裂症中已知的生物学功能,进一步支持了精神分裂症的多基因遗传模型假说。