【摘 要】
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目的:二苯基二氟酮（diphenyldifluoroketone,EF24）是一种人工合成的姜黄素类似物,具有广泛的药理活性,和优于姜黄素的生物利用度。在先前的研究中,我们发现姜黄素可以影响内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）,ERS又可以调控口咽鳞癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma,OSCC）细胞的放射敏感性,
【基金项目】
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辽宁省科技厅资助项目《姜黄素介导内质网应激调控口咽癌放射敏感性的机制研究》（项目编号:2017225023）；
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目的:二苯基二氟酮（diphenyldifluoroketone,EF24）是一种人工合成的姜黄素类似物,具有广泛的药理活性,和优于姜黄素的生物利用度。在先前的研究中,我们发现姜黄素可以影响内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）,ERS又可以调控口咽鳞癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma,OSCC）细胞的放射敏感性,而EF24是否也拥有类似药效尚未见报道。本实验旨在观察EF24对OSCC细胞ERS通路的调节,评估其对细胞增殖、细胞周期、凋亡情况的影响,研究EF24的放射增敏作用及潜在机制。方法:使用网络药理学方法对EF24与口咽鳞癌的相互作用关系进行分析,预测其对放射敏感性的影响,GO（Gene Ontology）富集分析EF24的潜在作用通路;CCK-8实验检测EF24预处理（2μmol/L,12h）后,给予0、2、4、6Gy不同剂量的X线照射后OSCC细胞的增殖情况;流式细胞术检测control组、EF24组、IR（irradiation）组和IR+EF24组细胞周期分布改变及细胞凋亡分数;蛋白免疫印迹法（Western blot,WB）检测5Gy X线照射后不同时间（0、1、3、6、12、24h）口咽癌细胞ERS相关蛋白PERK、IRE-1、ATF6、p-el F2α、GRP78活化情况;检测EF24预处理后射线诱导口咽癌细胞ERS通路蛋白表达情况及凋亡标志蛋白Cleaved caspase-3、Cleaved PARP的表达情况;应用放射自显影技术进行蛋白条带的显影;Image J图像分析系统分析结果。结果:蛋白质互作网络（Protein-Protein Interaction Networks,PPI）显示药物靶点与疾病靶点之间具有复杂的相互作用关系,EF24对口咽鳞癌很可能是有效的。而GO富集分析显示EF24可能通过调控ERS途径与细胞凋亡来达到这一效果。CCK-8实验结果显示在电离辐射之前,用EF24预处理Detroit562细胞系会抑制细胞的增殖,并且随着X线照射剂量的升高,其抑制作用明显加强,间接说明EF24增加了放射敏感性（p<0.05）。细胞凋亡检测提示,EF24增加射线诱导的OSCC细胞凋亡。细胞周期结果表明,EF24处理后G1、S期细胞分布减少,而G2/M期细胞分布明显增加。Western blot结果示射线会以时间依赖性的方式增强应激反应,而EF24增强了这一作用;PERK、IRE-1、p-el F2α、GRP78的表达上调,但ATF6未见明显改变;EF24诱导caspase-3激活和PARP裂解,显示了凋亡的特征。结论:姜黄素类似物EF24增强射线诱导的内质网应激通路PERK-el F2α、IRE-1-XBP1的活化,进而调控口咽癌细胞放射敏感性。另外,诱导凋亡、周期阻滞也是影响口咽癌细胞放射敏感的重要因素。
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