基于铱和钌配合物探针对肿瘤细胞的诊断与治疗研究

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磷光过渡金属配合物表现出长寿命的三重激发态,产生磷光的同时,还能产生活性氧(ROS)来破坏肿瘤细胞,这些特性使其在传感、细胞成像和光动力治疗(PDT)等研究领域受到了大量的关注。过氧亚硝酸盐(ONOO-)由于其强氧化性,在细胞内信号传导以及氧化还原稳态的维持方面充当着重要的角色。而异常含量的ONOO-影响细胞的正常生理功能,可能引发多种疾病。因此,开发ONOO-的体内监测方法有助于对疾病进行早期的诊断。PDT由于具有时空选择性、无创性、低耐药性、低细胞暗毒性等优点,近年来其临床应用大大增加。其中Ⅱ型光敏剂由于产生单线态氧(~1O2)离不开氧气,因此在乏氧肿瘤中的PDT效果受到了很大的限制。针对上述问题,我们以磷光铱和钌配合物为基础,设计了一类探针与光敏剂,实现了肿瘤细胞中ONOO-的检测与乏氧治疗。本论文的内容主要包括以下四个部分:第一章:简要介绍了磷光过渡金属配合物在传感与光动力治疗领域的研究背景与研究进展。重点总结了基于铱和钌配合物的磷光探针和光敏剂的研究进展。第二章:设计了一例钌配合物磷光探针,其中以C=C不饱和双键作为ONOO-的响应位点,N取代的吲哚盐作为发光猝灭基团。探针对ONOO-呈现出磷光增强的响应效果,在体外探针能够快速、灵敏且选择性地识别ONOO-。探针在时间分辨发光检测、双光子吸收以及细胞成像方面均表现出很大的应用潜力。第三章:通过更换中心金属合成了一例铱配合物光敏剂。光敏剂可同时通过Ⅰ型和Ⅱ型机理在光照下产生活性氧,减少了对氧气的依赖。光敏剂在光照下对He La细胞表现出巨大的细胞毒性,并且光敏剂进入细胞后主要聚集在线粒体,能够第一时间破坏肿瘤细胞的线粒体,实现高效的光动力治疗效果。此外,由于该配合物自身被光照下产生的ROS氧化后开启发光,可以通过细胞成像实时监测治疗过程,因此该光敏剂有望同时用于肿瘤细胞的诊断和治疗。第四章:在前部分基础上,通过简化配体的结构,合成了一例铱(Ⅲ)配合物磷光探针用于检测ONOO-。探针的配体结构简单,反应位点距离发光单元较近,对ONOO-表现出发光增强的响应效果,并具有良好的选择性。探针对内源性ONOO-也表现出良好的成像能力并表现出线粒体靶向的能力。
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