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研究金属酶的结构与功能,合成它们的模拟物,探索仿酶催化的高效高选择性及其在有机合成和工业生产中的应用,一直是人们追求的目标,是生物有机化学的重要研究课题。 本论文将当今有机化学中的两个重要前沿问题:高选择性有机合成反应与仿酶研究很好地结合起来,通过酪氨酸酶的有效模拟,进而实现迄今传统化学方法尚难成功的多种酚类化合物高选择性的邻位氧化反应,具有重要的学术意义和应用价值。 大量研究工作表明,咪唑是优良的“生物配体”,它特异的质子授-受性能、共轭酸碱、亲核活性和选择络合性能,无论在天然酶还是人工酶中都起着极重要的作用,是现有文献报道的仿酶模型物中常用的吡唑、吡啶、胺类及亚胺类等配体难于代替的。 鉴于已有的模拟酪氨酸酶研究中,研究模型物氧合作用较多,催化外加基质的氧化较少,尤其尚未实现多种酚类化合物高选择性的邻位羟化反应。本文主要设计开发含多个咪唑配位基的新型仿酶模型,研究了它们的仿酪氨酸酶的催化活性,获得了一批具有重要学术意义和应用前景的创新性结果。 本文在模型物的设计中,针对传统模型物自身易于氧化失活的难题,将兼可配位又可作桥基的联咪唑引入模型物是文献中未曾报道过的。联咪唑是咪唑的偶联体,其双芳杂环的性质受到电子和立体因素的影响,表现为高度的化学稳定性和几乎平面的构型。这就提供了有利的配位和催化环境,更重要的是它具有双配位基,可做为桥联配体。利用联咪唑还易于修饰的特点,引入侧臂基团后,可以合成结构不同的多咪唑配体。本文共设计合成了联咪哇衍生物、桥联苯并咪哇、醚桥联多咪哇、希夫碱四个系列49个新化合物,包括9个中间体,20个模型配体及20个相应的模型物。这些新型模型配体及模型物的结构各具特色,分别含二至四个咪哇基。模型分子有相对刚性和柔性部分,其活性部位保持一定的柔性是酶表现其催化活性的关键。 本文对合成方法和条件进行了反复探索,实现了简便高效的选择性合成。首次以双官能团的联咪哇与二澳代烷选择性N-烷化,得到联咪哇的烷基澳代中间体,经进一步多咪哇化或苯并咪哇化、联咪哇化生成含多咪哇配基的酶模型配体;首次以三官能团的三苯基三节澳与二元醇选择性醚化桥联,经多咪哇化反应制得节醚桥联四咪哇模型配体;改进了酚醚桥联多咪哇配体的合成路线,以苯酚为原料,先与二澳代烷偶联成酚醚,再进行咪哇甲基化反应.避免了原路线中先咪哇甲基化、后偶联时,澳代烷与咪哇易于发生的季按化副反应,提高了产率。 通过对模型物的催化安息香的氧化研究,证实了模型物能够键合,活化氧。实验结果表明,双核Cu(D酶模型物催化安息香氧化的产率(7}80%)明显高于单核Cu(I)酶模型物(l企18%)和铜盐[Cu(CH3CN)4]CI认(2 1 .2%):除T希夫碱系列,其余联咪哇衍生物、桥联苯并咪哇、醚桥联多咪哇三个系列均有模型物显示较好(氧化产率>6 00/0)的催化安息香的氧化反应的性能;实验结果还显示,双核模型Cu(I)与Cu(II)的催化活性相比,二价铜模型物活性较低,原因在于二价铜较一价铜稳定,氧化态不易变化,其次二价铜配位数较高,空间较拥挤,不利于底物键合。 在此基础上,本文进一步研究了这些模型物对于酚的高选择性邻经化的催化作用。结果表明,在选定的条件下催化氧化2,4一二叔丁基苯酚(D珊P)的邻轻化反应,所有双核Cu(D模型物均有一定的催化效果,其中45、50、51的效果更好,使用催化量的模型物可以获得目标物3,5一二叔丁基邻苯二酚的产率和选择性分别为:72.9%一80.4%和83.0%一92.5%。若在干冰浴条件下,S1催化氧化的产率和选择性分别达到:81 .6%和94.8%,偶联产物(3,3’,5,5一四叔丁基一2,2一联苯二酚)的产率较低仅为4.5%,原料的转化率也达到了87.2%。因此,在温和条件下用催化量的模型物,首次高产率、高选择性地制备了3,5一二叔丁基邻苯二酚。所得3,5一二叔丁基邻苯二酚和偶联产物(3,3’,5,5一四叔丁基一,2-联苯二酚)经波谱验证。同时,45对其它单酚底物也显示了催化活性。 比较而言,模型物45、50、51的催化活性是其它类似模型物的一倍左右,无论是催化安息香的氧化产率还是单酚氧化产率,都比铜盐高3倍。50、51是第一次全以咪哇为配位基的成功的双核铜酶模型。 采用新型模型物在温和条件下键合氧分子、催化氧化安息香及多种单酚底物,成功地模拟了酪氨酸酶的酚氧化酶活性。关键词:酪氨酸酶,双核铜酶模型物,多咪哇配体,多咪哇双核铜配合物, 安息香的氧化,酚的邻轻化。