三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)是乳腺癌中预后最差的一类,患者的5年生存率不到15%。由于TNBC相比其它乳腺癌类型更具侵袭性和转移性,患者治疗后三年内复发率很高。一旦发生肿瘤转移,患者的中位生存时间缩短至不到6个月。长期以来,国内外缺乏有效的抗三阴性乳腺癌药物,成为三阴性乳腺癌转移治疗的瓶颈。因此,如何发掘有效的抗三阴性乳腺癌转移疗法已成为亟需解决的科学问题。三阴性乳腺癌预后不良的主要原因是这种类型的乳腺癌细胞具有高转移性,肿瘤转移可导致重要器官功能衰竭和病人死亡。三阴性乳腺癌的转移与上皮-间质转化(EMT)的异常激活有关,使它们脱离原发肿瘤部位并定居远处器官,这是造成三阴性乳腺癌细胞高转移性的重要原因。大量研究证明,转录因子Twist1是诱导细胞EMT的关键基因,是肿瘤转移所必需的。Twist1在三阴性乳腺癌的过表达,促进了人乳腺癌的发生发展,且其高表达与肿瘤耐药性正相关。临床上,尚无Twist1的靶向有效药物,因此,如何有效抑制Twist1是癌症转移研究中有待解决的科学问题。我们不禁设想能否从中草药宝库中发现新的抗三阴性乳腺癌的有效物质。以此为研究策略,从众多中草药中筛选出一种具有很强抗癌作用的活性单体雷公藤内酯酮(Triptonide)。但它是否具有抑制三阴性乳腺癌生长和转移的作用,目前国内外还未见报道。我们提出一个科学问题:雷公藤内酯酮能否抑制三阴性乳腺癌的生长和转移?为解决这个科学问题,我们从以下三个层次进行了研究设计和实验研究:三阴性乳腺癌细胞水平、荷瘤小鼠、分子机制水平。在目前的研究结果中,我们发现雷公藤内酯酮能够有效抑制三阴性乳腺癌的致瘤性。在细胞水平上,雷公藤内酯酮在极低浓度15 nM时,就能够显著抑制三阴性乳腺癌细胞株的细胞增殖,其中BT-549细胞的IC50(半数抑制浓度)为12.089 nM,MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 的 IC50值分别为 15.597 nM、14.428 nM;在给予 10 nM雷公藤内酯酮作用后,两株细胞的克隆形成数减少5倍;在荷瘤小鼠体内,雷公藤内酯酮的抑瘤率高达95%,且毒副作用低。此外,雷公藤内酯酮也能够抑制三阴性乳腺癌细胞的转移。在细胞水平,给予10nM的雷公藤内酯酮作用,可使三阴性乳腺癌的细胞迁移和侵袭能力降低3倍以上;在荷瘤小鼠体内,雷公藤内酯酮能够抑制三阴性乳腺癌细胞向近端肋骨的侵袭,及抑制肿瘤细胞的远端肺转移。分子机制研究表明,雷公藤内酯酮能够加快Twist1的溶酶体降解,降低三阴性乳腺癌细胞内Twist1的蛋白含量;此外,雷公藤内酯酮能够降低Notch1及其下游p-NF-κB的蛋白表达。以此发挥其抗三阴性乳腺癌生长和转移的作用。综上所述,我们发现雷公藤内酯酮能有效抑制三阴性乳腺癌细胞的致瘤性和转移性,并揭示了雷公藤内酯酮介导的抑制三阴性乳腺癌生长和转移的分子机制。本研究为靶向Twist1蛋白和Notch1与p-NF-κB信号通路的三阴性乳腺癌治疗提供了新的策略和新的候选药物。