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研究背景卒中后失语症（Post-stroke Aphasia,PSA）是脑卒中最常见的功能障碍之一,主要以言语减少、表达障碍、找词困难、复述困难、命名障碍和/或理解障碍等为核心症状,是导致患者沟通困难的首要原因,给患者的生活、工作及社交带来严重的困扰。目前卒中后失语症的神经机制尚无统一定论。以往关于失语症的神经机制研究多采用任务态功能磁共振,但多数中重度失语症患者难以配合完成任务态功能磁共振扫描。除此之外,任务态功能磁共振仅显示特定任务情况下的神经活动,并不能反映患者全脑的神经活动变化。静息态功能磁共振（Resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）可在没有任何任务刺激情况下探索全脑的神经活动,是解析卒中后失语症神经机制的良好工具。利用rs-fMRI研究亚急性期卒中后失语症横断面的神经活动变化为解析卒中后失语症的神经机制提供参考价值。部分卒中后失语症可自发恢复,基于自发恢复前后的纵向脑功能变化,可为探索卒中后失语的康复机制提供研究窗口,同时也为验证卒中后失语的神经机制提供了方法。基于横断面神经机制研究和纵向康复机制研究的相互验证,可更为可靠地刻画失语症神经机制,同时也为基于神经机制的靶向神经调控治疗提供靶点。言语和语言治疗（Speech and Language Therapy,SLT）已被证实是失语症重要的康复手段,但其疗效仍然有限,对语言理解能力的康复效果更差。最近的研究发现在SLT的基础上辅助非侵入性脑刺激技术（Non-invasive Brain Stimulation,NIBS）可增强失语症患者对SLT的反应。经颅磁刺激和经颅直流电刺激是目前常用于失语症康复的NIBS技术,对言语表达能力康复效果尚可,但对提高言语理解能力基本无效。因此,基于可靠的神经调控靶点,探索对言语理解和表达均有效的神经调控新方法具有重要意义。研究认为,语言相关皮层的神经元振荡与语言处理和理解密切相关。经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation,tACS）可以调节神经元振荡以及提高健康受试者的语音处理能力,且已被广泛用于多种疾病的治疗并取得了显著的疗效。但是tACS能否通过调控语言相关脑区的神经振荡来提高失语症患者的语言功能尚不明确。研究目的本研究利用rs-fMRI成像技术探索了PSA的神经机制,揭示潜在干预靶点;纵向随访自发恢复的失语症患者神经影像变化,探索失语症康复的神经机制,验证潜在靶点的可靠性;以特异性靶点进行tACS干预,探索其临床有效性。具体内容如下:（1）研究一:利用静息态功能磁共振数据探索亚急性期卒中后失语症患者语言网络内异常的神经活动变化及功能连接,为后续的靶点识别提供理论基础。（2）研究二:利用静息态功能磁共振数据探索在言语自发恢复前后的卒中后失语症脑功能差异,进一步验证靶点的有效性。（3）研究三:基于研究一和研究二的靶点,探索tACS干预该靶点对言语理解和表达能力的改善情况,证实tACS的临床疗效。研究方法（1）研究一:本研究纳入35名失语症患者和35名在性别、年龄和教育年限上与失语症患者匹配的健康对照（healthy controls,HCs）,所有参与者均接受fMRI扫描和神经心理学评估。采用磁共振数据处理软件包进行影像数据预处理并计算两组被试的低频波动振幅（amplitude of low frequency fluctuations,ALFF）。采用独立样本T检验筛选出PSA与HCs两组之间在语言网络内的ALFF显著差异的脑区并将其作为感兴趣区,计算两组被试的全脑功能连通性。比较PSA与HCs两组之间ALFF图和功能连通图的差异。考虑到PSA组病灶的影响,我们对患者的病灶进行二值化,构建病灶重叠mask,将超过10%的患者损伤的体素从原始语言mask中去除,并在这一新的语言网络内进行体素水平的独立样本T检验,计算两组之间功能变量（ALFF、功能连通性）有差异的脑区。在两组功能变量中提取差异脑区的功能变量值,然后对功能变量值与语言评分进行了探索性的Spearman相关分析。（2）研究二:对21例卒中后失语症患者在基线和语言功能恢复后（随访）分别进行rs-fMRI扫描和语言功能评估。分析随着语言功能的提高,失语症患者的纵向神经活动变化。然后提取差异脑区在失语症基线和随访时的ALFF值进行比较,并对基线的ALFF值与随访时间点的语言评分之间,以及两个时间点功能变量的差值与语言提高之间进行相关性分析。（3）研究三:将以上研究所探讨的异常活动脑区作为失语症康复干预的潜在靶点,探索tACS联合SLT在25例慢性期卒中后失语症患者的语言康复中的疗效。研究结果（1）研究一:与对照组相比,亚急性期PSA的左侧额下回（inferior frontal gyrus,IFG）ALFF降低（0.94±0.16vs.1.22±0.29,p＜0.001）,左侧IFG与双侧辅助运动区（supplementary motor area,SMA）和右侧颞上回（superior temporal gyrus,STG）的功能连通性（resting-state functional connectivity,rs FC）降低（0.19±0.20vs.0.41±0.16,p＜0.001）（0.14±0.19vs.0.34±0.16,p＜0.001）。（2）研究二:与失语症基线组相比,随访组在SMA的ALFF值显著增加（1.49±0.31vs.1.20±0.23,p＜0.001）。失语症基线组和随访组SMA的ALFF变化量与对应语言功能的改善值之间无显著相关性。（3）重复测量方差分析揭示了真假刺激组之间在失语症商（F=15.56,p=0.001Bonferroni corrected）和听觉口语理解（F=24.15,p＜0.001 Bonferroni corrected）上存在显著的组别×时间的交互效应。事后分析显示,tACS真刺激联合SLT显著提高了失语症患者整体语言表现、听觉口语理解、自发言语、复述和命名。而单独进行SLT治疗（即假tACS）,仅提高了AQ和命名评分。该研究还发现,tACS联合SLT治疗在AQ（z=-2.85,p=0.004）和听觉口语理解的改善率（相对于基线）（z=-3.12,p=0.002）上是显著高于假刺激组。研究结论（1）研究一:亚急性期卒中后失语症患者语言网络内的局部活动和连通性下降,其中IFG-SMA功能连接降低可能是亚急性期失语症的神经机制。（2）研究二:SMA的局部功能的改善可能是卒中后失语症语言自发康复的神经机制。（3）研究三:tACS刺激SMA的同时联合SLT治疗可显著提高慢性期失语症患者的语言理解功能。