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本学位论文致力于新型含糖嵌段聚合物的合成、表征、性能与应用探索研究,采用活性端基化学偶联及大分子引发等方法制备了三醋酸纤维素/聚(2-乙基-2-噁唑啉)嵌段聚合物、乙酰麦芽七糖/聚(2-乙基-2-噁唑啉)嵌段聚合物以及麦芽七糖/聚(2-乙基-2-噁唑啉)/聚(ε-己内酯)嵌段聚合物,借助核磁共振氢谱(1HNMR)、凝胶渗透色谱(GPC)、红外光谱(IR)、热重分析仪(TG)、差热扫描量热仪(DSC)等手段对产物结构进行了表征;探讨了这些新型含糖嵌段聚合物在选择性溶剂尤其是在水溶液中的胶束化行为,通过1HNMR、荧光光谱、透射电子显微镜(TEM)、动态光散射(DLS)、紫外-可见分光光谱(UV-vis)、酸碱滴定等方法对胶束的形成、临界胶束浓度、胶束形态与大小、临界相转变温度及pH敏感性等进行了考察;采用特性粘度和GPC等方法对产物的生物降解性进行了表征;并在此基础上,探讨了含糖嵌段聚合物在生物降解材料和药物缓释载体材料方面的应用。有关主要研究内容及结果概述如下:
(1)三醋酸纤维素/聚(2-乙基-2-噁唑啉)嵌段聚合物的研究
以2-乙基-2-噁唑啉(EtOz)和三醋酸纤维素(CTA)为原料,通过活性端基偶联法经三步骤制备了三醋酸纤维素/聚(2-乙基-2-噁唑啉)两嵌段聚合物(CTA-b-PEtOz)和聚(2-乙基-2-噁唑啉)/三醋酸纤维素/聚(2-乙基-2-噁唑啉)三嵌段聚合物(PEtOz-b-CTA-b-PEtoz)。第一步是高分子量CTA在酸性条件下发生降解,制得双端羟基三醋酸纤维素(OH-CTA-OH);第二步以Etoz单体为原料制备含一端羟基聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEtOz-OH);第三步是OH-CTA-OH和PEtOz-OH在偶联剂2,6-甲苯二异氰酸酯(2,6-TDI)作用下发生偶联反应制备嵌段聚合物。
以EtOz为反应单体、对甲基苯磺酸甲酯为引发剂、甲醇化KOH为反应终止剂,通过活性阳离子聚合反应并控制单体和引发剂摩尔比的不同,合成了三种具有不同分子链长的含一端羟基的聚(2-乙基-2-唑啉)(PEtOz80-OH、PEtOz50-OH和PEtOz30-OH)。GPC和1HNMR分析证实EtOz单体在聚合过程中发生了活性聚合反应且基本转化完全,合成得到的三种PEtOz-OH均具有预期的分子量及分子量分布。高分子量CTA在酸性条件下发生降解,得到了分子量分布较窄(PDI=1.36),数均分子量(Mn)约为7500的OH-CTA-OH。
通过偶联剂2,6-TDI,将OH-CTA-OH与PEtOz-OH进行偶联反应,分别得到了三种CTA-b-PEtOz两嵌段聚合物和三种PEtOz-b-CTA-b-PEtOz三嵌段聚合物,借助IR、1HNMR、GPC、DSC、TG等表征手段证实了产物的化学结构。
将嵌段聚合物CTA-b-PEtOz和PEtOz-b-CTA-b-PEtOz先溶解在THF中,然后缓慢滴加水诱导胶束形成,最后蒸发THF可得到嵌段聚合物胶束。荧光光谱测得六种嵌段聚合物在水溶液中均具有较低的cmc值(4.6-15.1mg/L),且与聚合物的结构有关。
TEM测试结果表明,PEtOz-b-CTA-b-PEtOz和CTA-b-PEtOz在水及H2O/THF混合溶剂中形成了粒径小于50 nm的球型胶束。TEM和DLS实验结果表明,所得聚合物胶束粒径大小与聚合物的组成、选择溶剂种类及含量有关:随着亲水性PEtOz链长的增大,聚合物胶束的平均粒径降低;在相同条件下,PEtOz-b-CTA-b-PEtOz胶束粒径较CTA-b-PEtOz胶束粒径小;随着H2O/THF混合溶剂中THF含量的增大,聚合物胶束粒径略有降低。
在纤维素酶作用下,采用特性粘度和GPC法对产物的生物降解性能进行了考察,实验结果表明产物可被纤维素酶降解,且其生物降解性优于纯三醋酸纤维素,可望用作生物降解材料。
(2)乙酰麦牙七糖屎(2-乙基-2-噁唑啉)嵌段聚合物的研究
分别以EtOz和β-环糊精为原料,首先制得含一端羟基乙酰麦牙七糖(ACMH-OH)和双端羟基聚(2-乙基-2-噁唑啉)(OH-PEtOz-OH),然后通过活性端基偶联法制备了三种乙酰麦芽七糖/聚(2-乙基-2-噁唑啉)两嵌段聚合物(ACMH-b-PEtOz)和三种乙酰麦芽七糖/聚(2-乙基-2-噁唑啉)/乙酰麦芽七糖三嵌段聚合物(ACMH-b-PEtOz-b-ACMH)。
以1,4-二溴-2-丁烯为引发剂、甲醇化氢氧化钾为反应终止剂,通过控制EtOz单体和引发剂的摩尔比为83:1、52:1、31:1,分别合成了三种具有不同数量EtOz重复单元(m)的OH-PEtOzm-OH。采用1HNMR方法测得三种OH-PEtOz-OH中EtOz重复单元数分别为80、50和30。GPC实验结果表明,三种OH-PEtOz-OH具有预期的分子量且分子量分布窄(PDI=1.07-1.14);β-环糊精通过乙酰化、开环、端羟基化等步骤制得ACMH-OH,通过1HNMR法证实其化学结构。
将ACMH-OH先与2,6-TDI反应,然后与不同分子链长的OH-PEtOz-OH反应制得了三种ACMH-b-PEtOz两嵌段聚合物;将不同分子量的OH-PEtOz-OH先与2,6-TDI反应,然后与ACMH-OH反应制得了三种ACMH-b-PEtOz-b-ACMH三嵌段聚合物。借助IR、1HNMR、GPC、TG、DSC等表征手段证实产物的化学结构。
除ACMH-b-PEtoz30-b-ACMH外,ACMH-b-PEtoz30、ACMH-b-PEtoz50、ACMH-b-PEtOz80、ACMH-b-PEtOz80-b-ACMH和ACMH-b-PEtOz50-b-ACMH五种嵌段聚合物均能直接溶于水形成稳定聚合物胶束。1HNMR、荧光光谱、TEM及DLS等分析证实产物在水溶液中通过自组装形成了“核-壳”结构纳米胶束。荧光光谱测试结果表明,聚合物胶束在水溶液中具有较低cmc值(2.3-6.7 mg/L),且与聚合物的结构有关,ACMH链段含量越高,cmc值越小。
UV-vis实验结果表明,产物在水溶液中具有温度响应性,LCST在45-64℃之间,较未改性的OH-PEtOz-OH低很多,与嵌段聚合物的组成有关。随着亲水性PEtOz嵌段链长的增大,聚合物的LCST值增大;当PEtOz链长一定时,ACMH-b-PEtOz-b-ACMH三嵌段聚合物的LCST值较ACMH-b-PEtOz两嵌段聚合物的LCST值低;通过酸碱滴定法证实所得嵌段聚合物在水溶液中具有pH敏感性。
ACMH-b-PEtOz和ACMH-b-PEtOz-b-ACMH嵌段聚合物胶束对IND药物均表现出较强的负载能力,载药量(/A)可分别高达37.8%和64.6%。1HNMR、TEM等表征手段证实IND药物进入胶束内核中。聚合物胶束对IND的LA和药物包封率(LE)与药物初始浓度、嵌段聚合物的结构有关:当IND初始浓度为5.0 mg/ml时,LA和LE均达到最大值;随着聚合物结构中疏水链段含量的增加,LA和LE值增大。IND体外释放实验表明,ACMH-b-PEtOz-b-ACMH和ACMH-b-PEtOz聚合物胶束对IND具有缓慢控制释放作用,体外药物释放速率与聚合物的结构、介质温度和pH值有关,符合一级动力学模型规律,可望用作药物缓释载体材料。(3)麦牙七糖/聚(2-乙基-2-噁唑啉)/聚己内酯嵌段聚合物的研究
在体系(2)得到的两嵌段聚合物ACMH-b-PEtOz30和ACMH-b-PEtOz50基础上,在催化剂Sn(Oct)2作用下,利用其结构上的活性羟基进一步引发ε-己内酯单体开环聚合,通过控制ACMH和ε-CL单体摩尔比的不同,制备了六种具有不同PCL链段长度的ACMH-b-PEtOz-b-PCL三嵌段聚合物,最后在CH3OH/CH3ONa作用下,脱去结构中ACMH链段上的乙酰基团,得到了六种MH-b-PEtOz-b-PCL三嵌段聚合物。借助1HNMR、GPC和DSC等方法确定了产物的结构与组成。
1HNMR、TEM、荧光光谱、DLS等方法证实合成得到的六种MH-b-PEtOz-b-PCL嵌段聚合物直接溶于水后可形成纳米级球形“核-壳”结构胶束,且cmc值均较低(3.0-12.0 mg/L),与聚合物中PCL链段的含量有关,随着PCL含量的增加,cmc值降低;DLS方法测得六种MH-b-PEtOz-b-PCL嵌段聚合物胶束的平均粒径为99-123 nm。
六种MH-b-PEtOz-b-PCL嵌段聚合物在水溶液中均具有温度诱导相转变行为,其LCST在34-49℃之间,比未改性的OH-PEtOz-OH低很多,且与聚合物的结构有关,在相同MH和PEtOz链长下,LCST随PCL含量的增加而降低。
透光率实验表明,MH-b-PEtOz-b-PCL嵌段聚合物胶束可与PAA形成可逆复合沉淀物,具有pH值敏感性。在低pH条件下,嵌段共聚物与PAA形成复合沉淀物,而在较高pH条件下,沉淀复合物重新溶解成聚合物胶束。
1HNMR、TEM分析证实,MH-b-PEtOz-b-PCL聚合物胶束内核可负载IND疏水性药物。聚合物胶束对IND显示出较强的负载能力,其LA值可高达35.2%,与药物初始浓度及聚合物结构中PCL链段的含量有关。