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目的:糖尿病是以高血糖为特征的一种慢性代谢综合症。近年来,糖尿病的发病率和致死率居高不下。过氧化物酶体增殖激活受体(PPARs)属于核受体家族,分为PPARα、PPARβ/δ、PPARγ三个亚型。糖尿病和脂质异常的发生与PPARs密切相关。贝特类PPARα激动剂是一类降脂药物,会导致腹痛、肾衰竭等不良反应;噻唑烷二酮类药物是作用于PPARγ的一类降糖药物,PPARγ的激活能明显增强机体组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛β细胞功能,降低血糖水平,然而在治疗过程中会出现肝毒性、水潴留及增加体重等毒副作用。单靶点选择性地激活PPARs的药物,在发挥药物治疗作用的同时会出现多种不可避免的不良反应。近年来,人们将关注点更多地放在了PPARs多靶点激动剂的研究上。已上市的PPARα/γ双靶点激动剂可同时发挥PPARα激动剂的降脂作用和PPARγ激动剂的降糖作用。本论文利用计算机辅助药物设计技术,基于已有的PPARs激动剂,对化合物数据库进行筛选、设计并合成PPARα/γ双靶点激动剂,为新型高效低毒降糖药物的研发奠定基础。方法:(1)使用Discovery Studio 3.5和2015 Schr?dinger Suite软件,对Ligand Expo数据库中的化合物进行虚拟筛选、精准对接、AMDET预测及分子动力学模拟等实验,希望发现高效低毒的PPARα/γ双靶点激动剂。(2)基于药物化学中的拼合原理,将PPARα激动剂苯扎贝特的极性头部和PPARγ激动剂罗格列酮的疏水尾部组合得到一个新的分子,对分子进行结构优化,设计得到具有协同增效作用和毒副作用小的PPARα/γ双靶点激动剂,利用分子对接来考察设计化合物的合理性。(3)以对苯二酚和间苯二酚为原料,与溴乙酸乙酯反应,生成单取代的中间体XY9014-1和XY9016-1,中间体分别与不同取代基的卤化物发生亲核取代反应,生成酯类化合物,最后酯类化合物经过水解反应得到一系列羧酸类化合物。结果:(1)以PPARα和PPARγ为靶点,对Ligand Expo化合物数据库进行了筛选,得到了一个潜在的PPARα/γ双靶点激动剂M80。相较于原始配体,化合物M80的对接分数、结合模式、靶点结合稳定性、药代动力学性质均较好,并且预测毒副作用小。(2)基于药物拼合原理,将苯扎贝特的极性头部和罗格列酮的疏水尾部拼合在一个分子中,设计得到9个具有协同增效作用的PPARα/γ双靶点激动剂,对接结果显示,设计的化合物与对照药物(苯扎贝特罗格列酮)对接在蛋白PPARα(1I7G)和PPARγ(2PRG)得到的分数相近,且具有较好的氢键相互作用和结合构象,验证了设计化合物的合理性。(3)将已设计的化合物进行化学合成实验,得到了9个羧酸类目标化合物,化合物均经核磁氢谱、碳谱和质谱确证结构。结论:以PPARα和PPARγ为靶点,利用计算机辅助药物设计技术和化学合成方法,筛选、设计和合成10个PPARα/γ双靶点激动剂。其中合成的9个羧酸类目标化合物,其结构均已经过确证。本论文的研究工作对研发和开发新型高效低毒的PPARα/γ双靶点激动剂具有一定的参考价值。