代谢综合征(MetS)是全球范围内主要的公共卫生和临床医学挑战,其发病机理及治疗措施的研究己成为该领域的热点。新型MetS治疗药物的研发显得愈发重要,一些天然来源的化合物在该领域表现出了良好的应用前景。本论文以地产枇杷叶为原料,采用新型高效的组合分离技术,分离纯化三萜酸类和黄酮类组分,并完成了三萜酸组分制备技术的中试放大研究;采用体外化学氧化模型、细胞模型、小鼠实验动物模型和分子对接模拟等方法系统地研究了三萜酸组分和黄酮组分改善MetS的药效及作用机理。主要研究成果如下:(1)采用乙醇提取-调节乙醇浓度沉淀-碱性条件下的活性碳吸附-大孔吸附树脂柱层析-pH选择性结晶的新型组合分离技术,可实现枇杷叶三萜酸组分和黄酮组分以及熊果酸类组分和科罗索酸类组分之间的有效分离,可得到较高纯度的科罗索酸类组分(科罗索酸,74.74%;山楂酸,18.31%)、熊果酸类组分(熊果酸,89.42%;齐墩果酸,8.53%)、总三萜酸组分ELTA(总三萜酸含量94.32%)、总黄酮组分EJLF(总黄酮含量为675.3 mg当量芦丁/g)。获得了三萜酸单体:熊果酸、齐墩果酸、科罗索酸和山楂酸。完成了枇杷叶三萜酸组分的中试放大制备,产品质量稳定。(2)急性毒性和亚急性毒性实验结果表明ELTA具有较好的生物安全性。ELTA在给药剂量(最高为3.00g/kg体重)时对ICR小鼠不产生致死和致主要器官毒性作用,在血液学、临床生物化学及组织病理学等方面也未观察到明显的不良反应。(3)体外化学氧化模型、细胞模型和小鼠动物模型实验研究显示,枇杷叶三萜酸和黄酮组分可显著改善氧化应激、胰岛素抵抗、炎症和脂质紊乱等典型MetS病理状态。提示,枇杷叶活性组分在改善MetS方面具有良好的应用前景。基于分子药理和分子对接的研究结果,枇杷叶活性组分改善MetS的潜在作用机理为:ELTA和EJLF可通过激活PPAR-γ或AMPK而强化Nrf2通路的抗氧化应激作用,降低ROS水平,从而改善机体的氧化应激状态;可通过抑制JNK、TACE、TNF-α,或激活AMPK、PPAR-γ而改善炎症状态:通过抑制11βHSD-1,或激活AMPK、PPAR-γ、FXR而改善脂质紊乱状态;通过激活AMPK、PPAR-γ、GK,或抑制αa-Glucosidase、TNF-α和PTPIB而改善胰岛素的信号传导,提高葡萄糖耐量,从而改善胰岛素抵抗状态。枇杷叶活性组分可能多靶点地对多个信号通路产生作用而改善MetS。(4)ELTA和EJLF能有效抑制UVB对HSF细胞的损伤作用,分子药理学结合分子对接研究结果表明,枇杷叶活性组分可能多靶点地对Nrf2、MAPKs等信号通路产生作用而发挥抑制紫外损伤活性,也进一步验证了枇杷叶活性物质抗氧化应激和炎症作用及机理。本工作提供了一种新型、高效的组合分离技术路线,可实现枇杷叶三萜酸类和黄酮类组分以及熊果酸类和科罗索类组分之间的有效分离,本工艺适合后续进一步工业化放大,具有较好的工业应用前景。本研究首次报道了枇杷叶三萜酸组分与黄酮组分改善MetS的药效学评价、药物作用机理和分子对接的研究成果,为后续的药物构效关系研究和相关的药物研发提供了重要基础。