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研究背景和目的乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,占全身各种恶性肿瘤的7-10%。在西方发达国家中,乳腺癌已成为女性排第一位的恶性肿瘤致死病因。我国女性乳腺癌的发病率也逐年递增,而且发病年龄越来越年轻。乳腺癌发生是多因素的,大量的研究表明乳腺癌与遗传因素有关,而BRCA1是与乳腺癌的发生发展密切相关的的遗传因素。在遗传性乳腺癌家族中,BRCA1的突变率大约为40-50%,而在乳腺癌卵巢癌的家族中,BRCA1的突变率高达80%。并且,80%的BRCA1突变的女性携带者,最终可发展成乳腺癌患者。在散发性乳腺癌中BRCA1的表达降低。BRCA1是肿瘤抑制基因,参与转录调控,参与细胞周期的调节,抑制细胞增殖,促进细胞终末分化,诱导细胞凋亡和参与细胞DNA损伤修复,维持基因组的完整,是一个重要的细胞周期负调控子。BRCA1对乳腺癌细胞的增殖和迁移发挥重要作用。Fan等报道,BRCA1可以抑制雌激素受体的信号传导；2009年,Burga LN发现,BRCA1突变乳腺上皮细胞的增殖和乳腺癌扩散能力的增强可能与表皮生长因子受体(EGFR)的活化有关。Razandi M等的研究发现,野生型BRCA1可以抑制雌激素诱导的ERK的活性,野生型BRCA1可以明显抑制ERK2的表达,另外野生型BRCA1还可以抑制表皮生长因子和胰岛素样生长因子诱导的ERK活化和细胞增殖。BRCA1对乳腺癌细胞迁移的研究相对较少,1999年,Seery报道,BRCA1降低可能与散发性乳腺癌转移有关,2008年,Yasmeen报道,BRCA1与乳腺癌细胞迁移和侵袭有关,但没有对机制作深入探讨。黄体酮及其受体在乳腺癌的发生也起重要的作用。临床调查显示,进行激素替代治疗的女性,其乳腺癌发病率增高,而且,联合应用黄体酮和雌二醇的女性,其乳腺癌的发病率高于单独使用雌二醇的女性。在切除卵巢的小鼠动物模型中,联合应用雌二醇和黄体酮比单独使用致癌物质诱发乳腺癌的发病率低。与此相对的是,黄体酮对乳腺癌细胞的增殖和迁移的作用一直存在争议,这些研究结果的差异,可能是由于使用不同的细胞模型所致。有研究表明BRCA1可以调节黄体酮受体的活性,我们以前的研究也表明BRCA1可以下调黄体酮受体的表达。但BRCA1是否通过调节黄体酮受体的表达而影响乳腺癌细胞的增殖与迁移却研究却报道甚少报道。本研究假设是：BRCA1通过下调黄体酮受体表达调节乳腺癌细胞的增殖和迁移。研究BRCA1、黄体酮受体和乳腺癌的增殖和迁移之间的关系,对于深入了解BRCA1的的致癌机制有重要意义。方法用MTT和细胞划痕愈合实验分别检查乳腺癌细胞的增殖和迁移；用黄体酮刺激乳腺癌细胞株MCF-7和T-47D,观察黄体酮对乳腺癌细胞的增殖和迁移的影响；过表达BRCA1,观察过表达BRCA1如何影响黄体酮对乳腺癌细胞的增殖和迁移。实验结果一、黄体酮对培养乳腺癌细胞的增殖和迁移的影响1.黄体酮刺激乳腺癌细胞MCF-7和T-47D的增殖；2.黄体酮促进乳腺癌细胞MCF-7和T-47D的迁移；3.黄体酮下调细胞粘附分子E-Cadherin表达。二、BRCA1调节乳腺癌细胞增殖和迁移的机制研究1. BRCA1下调黄体酮受体的表达；2.过表达BRCA1减弱黄体酮促进乳腺癌细胞增殖和迁移的作用。结论1.黄体酮可以促进乳腺癌细胞的增殖和迁移；2. BRCA1可能通过下调黄体酮受体的表达抑制黄体酮刺激的乳腺癌细胞的增殖和迁移。本研究的发现提示,在遗传性和散发性乳腺癌中,BRCA1功能丧失或表达下降可能通过上调黄体酮受体表达而促进乳腺癌细胞的增殖和迁移。