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恩诺沙星(ENR)是动物专用的氟喹诺酮类药物,主要用于防治动物细菌性疾病和支原体病。肺靶向微球可以提高药物对肺组织的选择性,增强药物对呼吸系统疾病的治疗效果。本试验旨在制备一种恩诺沙星肺靶向微球(ENR-MS)新剂型,并对其进行安全性评价和组织分布研究。
选用可生物降解材料聚乳酸丙交酯,乙交酯共聚物(PLGA)为载体材料,采用喷雾干燥技术制备微球,通过单因素和正交试验筛选出最佳处方和工艺。所制得的微球在显微镜和电镜下呈规则球状,平均粒径10.06μm,粒径在5~30μm范围内的占89.3%;通过高效液相色谱法测定药物含量,计算得微球载药量为27.57%,包封率为96.48%,产率为40.93%:采用热分析法测定药物与载体材料的分散状态,结果提示二者可能形成了新的物相;采用透析法进行微球体外释放度研究,结果显示,与原药相比,微球在pH7.4磷酸盐缓冲液中释放减缓。稳定性研究表明,微球对光和热都敏感,应低温密闭避光保存。
对恩诺沙星肺靶向微球进行了安全性评价。采用小白鼠、豚鼠和家兔对肺靶向恩诺沙星肺靶向微球进行急性毒性、全身主动过敏性、局部血管刺激性、家兔红细胞体外溶血性试验及热原检查试验。结果表明,本品小鼠尾静脉注射的LD50为189.73mg/kg,95%可信区间为178.60~201.55mg/kg,家兔耳静脉注射给药不产生局部血管刺激性反应;对豚鼠不产生明显的全身过敏性反应;对家兔红细胞无明显体外溶血性或凝集反应;热原检查符合规定,说明在本实验条件下,ENR-MS使用安全。
以大鼠为模型动物,以普通注射液为对照组,按7.5mg/kg(以ENR计)剂量尾静脉注射给药后对恩诺沙星微球进行了体内组织分布研究。利用WinNonlin药动学软件非房室模型进行数据处理。采用相对摄取率Re、靶向效率Te、峰浓度比Ce3个参数来评价恩诺沙星微球的靶向性。结果显示,与普通注射液相比,制成微球后,肺的相对摄取率Re值最大,为44.02,而血和其他组织的Re值均小于1。而且药物对肺的选择性增强,肺相对血和其他脏器组织的靶向性增强了53(肌肉)~112(血液)。微球组大鼠肺的峰浓度是普通溶液的15.68倍,表明微球显著改变了药物的分布状况,具有良好的肺靶向效果。