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苦参碱是传统中药苦参Sophora flavescens Ait的主要有效成分,具有抗肿瘤、抗病毒、抗心律失常、抑菌抗炎、免疫调节等药理活性,临床上主要用于慢性肝炎、过敏性皮炎、妇科疾病及心血管疾病的治疗。由于该类化合物对中枢神经系统有一定毒副作用,严重者可致死亡,限制了其作为治疗药物的开发。因此对苦参碱类生物碱进行结构修饰,以期达到降低毒性、增强药理活性的目的,对苦参碱类生物碱的应用开发具有重要意义。本课题运用定量构效关系(QSAR)设计低毒性苦参碱衍生物13a-磺酸钠苦参碱,建立半数致死量(LD50)与C13、N4、C12周围的电子云密度等电化学参数的QSAR模型：lg(1/LD50)=13.617xE(C13)-16.282xE(N4)-43.21OxE(C12)-11.321,(n=5，R=0.921，R2=0.848，F=1.855),通过该回归方程对目标化合物进行毒性预测,得到该化合物的LD50值222024.714mg/kg。目标化合物的合成以槐果碱为原料,经亚硫酸氢钠加成磺化制得,收率为82.6%,纯度大于98%。通过紫外光谱、红外光谱、核磁共振光谱和质谱的分析,验证所得产物即为目标化合物,与苦参碱、槐果碱相比,产物的分子结构中增加了一个磺酸基。对所得产物进行小鼠急性毒性实验,口服给药时最大耐受剂量(MTD)大于10000mg/kg,属无毒范围；静脉给药时MTD大于5000mg/kg,亦属实际无毒范围,基本符合QSAR模型的预测结果。微量肉汤稀释法测定苦参碱、槐果碱、13a-磺酸钠苦参碱三种化合物的抑菌活性。结果显示13a-磺酸钠苦参碱对变形杆菌的抑制效果优于苦参碱和槐果碱,其MIC值为0.2μg/mL,苦参碱、槐果碱分别为128μg/mL和32μg/mL；对大肠杆菌的抑制作用差别不大,槐果碱约为8μg/mL,而13a-磺酸钠苦参碱和苦参碱均为4μg/mL；但对白色念珠菌和假丝酵母菌均无抑制作用。实验采用HPLC法研究13a-磺酸钠苦参碱在大鼠体内的药代动力学。色谱条件为：色谱柱：Shim-pack VP-ODS C18, (150 Lx4.6,5μm,5 cm预柱)；流动相：甲醇-0.02 mol/L乙酸铵水溶液-三乙胺(30：70：0.04,v/v/v)；流速1mL/min；检测波长220nm；柱温40℃；进样量：20μL。用DAS 2.1.1药动学程序处理13a-磺酸钠苦参碱的血药浓度-时间数据对,得到药动学参数Cmax为54.8479 mg.L-1,Tmax为0.475 h,tl/2α为0.4408 h,t1/2β为5.3022 h,AUCO～t为63.029 mg·h·L-1,AUCO～8为78.1069 mg·h·L-1,V1/F为0.5691L·kg-1,CL/F为0.8365L·h-1·kg-1,MRTo～t为1.1382h-1,MRTO～8为28.4075h-1。与苦参碱相比,该衍生物吸收速率增加,分布加快,代谢减慢,体内清除率有所增加,在中央室的分布相对减少,生物利用度有所降低。