新型贵金属纳米颗粒的合成及其介导膀胱癌光热疗法的研究

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膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。世界范围内,膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第9位,男性恶性肿瘤的第7位(9.5/10万),女性为第10位(2.410/10万);死亡率居恶性肿瘤的第13位,其中男性死亡率为3.2/10万,女性为0.9/10万。目前手术、放疗和化疗是治疗膀胱癌的常规手段,但由于手术之后的高复发率,以及放疗和化疗的毒副作用这使得癌症治愈率维持在一个极低的水平。光热治疗(Photothermal therapy,PTT)作为一种新兴的无创肿瘤治疗技术,凭借其局部、高效、副作用小等优势成为了肿瘤治疗领域的热点。在PTT中,光热剂在近红外激光照射下将光能转化为热能来诱导癌细胞凋亡。其中,光热剂是PTT的核心,通过对光热纳米材料的修饰,光热纳米材料的功能性也越来越强。其中无机纳米光热材料因其易制备、易于修饰、高效的光热转化率以及价格低廉等优势备受研究者们的关注。尽管如此,光热剂的光热转换效率、生物相容性和安全性以及生物降解性等仍是目前急需解决的重要因素。基于此本论文设计构建基于贵金属的新型纳米粒子,同时结合放射疗法(RT)、化学动力疗法(CDT)获得了高效协同治疗膀胱癌的效果,同时也探讨了贵金属纳米颗粒在生物医用的潜在价值。本文主要包括四部分:(1)第一部分选择通过一锅原位还原法合成了纳米棒Pd Te(Pd Te NR),通过理化性质和结构的研究,Pd Te不仅光热转换效率高、光稳定性好等特点,而且Pd Te具有类CAT性质可以分解H2O2转化为O2,以克服缺氧,提高热放疗的效果。由于Pd和Te都是典型的高Z元素可以增强X射线的剂量沉积,因此Pd Te纳米酶在肿瘤细胞中表现出显著的放射增敏能力,随后以MBT-2肿瘤细胞为模型,研究表明Pd Te纳米粒子增强热放疗的治疗效果并且具备良好的生物安全性。(2)第二部分通过以MBT-2荷瘤小鼠为模型,构建了Pd Te NR纳米制剂协同热放疗的纳米治疗平台。研究结果表明Pd Te NR介导的热放射疗法成功诱导了肿瘤的消融。与此同时,经过光热治疗后,小鼠肿瘤部位缺氧情况得到明显的改善,放疗的治疗效果大大提高。动物的血液生化指标表明Pd Te NR在体内具有良好生物安全性,因此Pd Te NR是一种有潜力的多功能纳米粒子,在增强放射治疗方面具有巨大的潜力。(3)第三部分制备了高催化活性的超小铜钯纳米粒子(CP NPs),并用于协同CDT和PTT的肿瘤治疗。CP NPs在肿瘤区域积累并进入肿瘤细胞后,铜离子(Cu2+)与细胞内GSH发生反应,使其水平降低。接下来,形成的亚铜离子(Cu+)与肿瘤部位过表达的H2O2反应生成大量有毒的羟基自由基(·OH),从而诱导细胞死亡。此外,在近红外光808 nm激光照射下,CP NPs表现出显著的光热转换率,对肿瘤组织进行了特异性消融,这也进一步增强了CDT的治疗效果。在细胞实验中,CP NPs在协同CDT和PTT联合治疗中显著的抑制了膀胱癌细胞(MB-49)的生长,这充分证实了CP NPs高效的化学动力—光热协同治疗效果。(4)第四部分中以MB-49小鼠动物为模型,继续深入探究CP NPs体内抗肿瘤治疗效果。研究结果表明,CP NPs介导的CDT/PTT成功诱导了肿瘤的死亡。与此同时,动物的血液生化指标表明在体内具有良好的稳定性和生物安全性,这为肿瘤精准治疗的提供了新思路。综上所述,本论文立足于医学、无机化学与生物学的多学科交叉研究,为贵金属纳米颗粒在膀胱癌的光热治疗方面进行了较为深入的研究,为纳米药物治疗膀胱癌提供新的科研思路及理论依据。
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