目的：t(8；21)(q22；q22)易位是急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)中最常见的染色体易位，易位主要累及21号染色体的急性粒细胞白血病基因1(AML1)和8号染色体的髓系转化基因8(ETO基因或者MTG8)，最终形成AML1-ETO融合基因，它在所有的AML中其发生率为12％～15％，在M2型AML中发生率为40％～80％。目前认为由t(8；21)易位形成的AML1-ETO融合蛋白主要是通过其ETO部分的结构域募集N-CoR/HDAC/DNMT复合物而抑制AML1靶基因转录，从而使AML1靶基因表达沉默；AML1-ETO也可以诱导一些基因的转录(如c-jun)导致细胞周期失控引起细胞增殖；AML1-ETO还能选择性抑制粒细胞分化，抑制正常造血功能。目前认为AML1-ETO的形成会增加基因组的不稳定性，从而对一些重要基因产生影响，研究表明c-kit表达产物的功能性激活与AML的发生密切相关(大约有70％的AML病人c-kit受体阳性)，特别是在t(8；21)易位的AML中，c-kit的阳性率极高。目前认为t(8；21)易位产生的AML1-ETO融合蛋白引起的造血分化受抑和随后的凋亡受抑，再加上持续活化的C-KIT、赋予造血细胞以增殖和生存优势，两者协同引起AML的发生，这就是白血病发生的二次打击学说。C-KIT是Ⅲ型跨膜蛋白酪氨酸激酶受体蛋白家族成员之一，研究表明C-KIT的持续性激活会引起PI3K/AKT信号途径的异常活化从而导致细胞增殖，凋亡受抑。Mdm2和Cyclin D1都是PI3K/AKT信号途径中的关键分子，它们的异常能直接导致细胞的凋亡和增殖。已在多种肿瘤中发现MDM2和CCND1的突变与扩增。Mdm2是P53肿瘤抑制因子的负调控因子和效应基因，它的转录可以被p53激活，但是如果p53稳定在一个水平而Mdm2却被持续激活，这样就会造成Mdm2的高水平，从而通过PI3K/AKT信号途径抑制细胞凋亡。CCND1编码Cyclin D1蛋白，属于细胞周期蛋白家族，Cyclin D1具有CDK激酶的功能，它能够控制G1/S期的转换。Cyclin D1的突变、扩增都会引起细胞周期的失控，并且它还和肿瘤的发生发展密切相关。MiR-193a是我们在AML1-ETO阳性的细胞系和临床样本中筛选到的能够抑制融合蛋白AML1-ETO和C-KIT的一个microRNA。miR-193a能结合在AML1-ETO的3’UTR并抑制其翻译，有意思的是，AML1-ETO融合蛋白反过来也能够结合到miR-193a的核心启动子区并招募DNMT、HDAC对其表观沉默，这样AML1-ETO/DNMTs/HDACs共抑制复合物和miR-193a即形成一个负反馈抑制环路：miR-193a还能作用于c-kit的3’UTR，从而降低C-KIT的表达。本研究旨在探讨t(8；21)易位急性髓系白血病中，miR-193a对细胞分化、细胞凋亡和细胞增殖的影响。　　 材料与方法：构建CCND1、MDM2的3’UTR双荧光素酶报告载体pGL3-M-CCND1-3’UTR，pGL3-M-Mdm2-3’UTR和miR-193a的表达载体pCDNA3-0-miR-193a，用双荧光素酶报告系统检测miR-193a对CCND1、MDM2的3’UTR区的结合情况。RT-PCR和Western Blot检测临床病人样本和正常人中以及细胞系中AML1/ETO、miR-193a、MDM2、CCND1、P53、BCL-2的mRNA水平和蛋白水平。用流式细胞术检测miR-193a处理的细胞的分化、凋亡和周期。最后在裸鼠体内验证miR-193a对Mdm2、Cyclin D1的抑制作用以及其肿瘤抑制功能。　　 结果：双荧光素酶报告实验说明miR-193a能直接作用于CCND1、MDM2的3’UTR，也即Mdm2和Cyclin D1是miR-193a的靶蛋白；RT-PCR和Western Blot验证miR-193a对MDM2、CCND1表达的影响，结果说明miR-193a能够下调Mdm2和Cyclin D1的表达，同时Mdm2下游的Bc1-2表达也下调，p53与Mdm2的水平达到一种正常的平衡；用流式细胞仪检测miR-193a处理后的细胞，发现细胞不仅能发生分化而且细胞的凋亡增加，大部分细胞被阻滞在G1期，S和G2期细胞比例大幅下降；细胞克隆形成试验证明miR-193a能明显抑制细胞的增殖，同时观察稳定转染miR-193a的SKNO-1细胞的形态，其细胞核质比明显降低，说明miR-193a能促进细胞分化；体内实验验证了miR-193a具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，是一个抑癌基因。　　 结论：MiR193a是一个抑癌基因，它可以结合到MDM2、CCND1的3’UTR，直接作用于这些基因，降低其表达从而减少细胞增殖，促使细胞凋亡和分化。