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前言胰岛素抵抗(IR)是发生肾损害,导致肾功能衰竭的独立危险因素,在高胰岛素血症阶段已出现肾脏结构和功能的损害。血管内皮生长因子(VEGF)与受体结合后能够促进内皮细胞增殖和迁徙、增加血管通透性、改变细胞外基质,是导致肾脏疾病早期微量白蛋白尿(MAU)的主要原因之一,在IR引发肾损害中发挥关键作用。替米沙坦是一种新型血管紧张素受体拮抗剂,在降低血压的同时也有改善胰岛素抵抗的作用。目的观察血糖正常阶段的胰岛素抵抗大鼠肾脏VEGF和受体flt-1, flk-1的表达情况及替米沙坦在此状态下对肾脏的保护作用。方法将大鼠随机分为3组：1、正常对照组(C),给予基础饲料喂养；2、胰岛素抵抗组(IR),给与高脂饲料喂养；3、替米沙坦干预组(T),给予高脂饲料和替米沙坦喂养。采用高脂饲料喂养6周建立血糖正常的胰岛素抵抗大鼠模型,用正常血糖-高血浆胰岛素钳夹技术(EHCT)对模型进行评估。血脂测定采用全自动生化分析仪酶法,血清游离脂肪酸测定采用铜比色法,血浆检测胰岛素采用放射免疫法,尿微量白蛋白检测采用免疫比浊法；电镜观察肾脏组织结构变化；半定量RT-PCR检测肾皮质VEGF和flk-1 mRNA表达；免疫组化法检测肾小球VEGF和flt-1, flk-1蛋白表达；对数据进行相关性统计分析。结果1、与C组相比,IR组大鼠空腹血浆胰岛素(FINS)、血清游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平显著增高(分别为：12.21±2.02 VS 29.21±9.89,P<0.001；0.28±0.24 VS 0.56±0.30,P<0.01；0.13±0.09 VS 0.54±0.21,P<0.001；0.66±0.31 VS 1.53±0.27,P<0.001),60-120min的平均葡萄糖输注率(GIR60-120)和胰岛素敏感指数(ISI)显著减低(分别为：7.03±0.99 VS 0.37±0.28,P<0.001；-3.92±0.14 VS-4.89±0.41,P<0.001)。血浆FINS与BINS, FFA, TG, TC水平呈正相关,与GIR60-120呈负相关(P值均<0.001)；ISI与GIR60-120呈正相关(P<0.01),与血浆BINS, FFA, TG, TC水平呈负相关(P<0.001、P<0.01、P<0.01、P<0.001)。与IR组相比,T组经替米沙坦干预治疗后血浆FINS, TG, TC水平显著减低(分别为：29.21±9.89 VS 17.50±2.88,P<0.05；0.54±0.21 VS 0.40±0.22，P<0.001；1.53±0.27 VS 1.11±0.92，P<0.001),GIR60-120和ISI显著增高(分别为：0.37±0.28 VS 0.49±0.31,P<0.01；-4.89±0.41 VS-4.24±0.27,P<0.01)。2、与C组相比, IR组大鼠肾小球基底膜(GBM)明显增厚(0.18±0.03 VS0.35±0.09，P<0.001)且厚薄不均,足突肿胀,部分融合或缺失,屏障结构破坏,肾小管上皮细胞中出现脂滴沉积；肾小球面积(GA)、肾小球毛细血管袢体积(GV)显著增大,微量白蛋白尿(MAU)增多(分别为：4.13±0.83 VS 4.89±0.62,P<0.01；7.77±1.56 VS 9.20±1.16,P<0.01；0.39±0.17 VS 1.79±0.67,P<0.05)。与IR组相比,T组经替米沙坦干预治疗后大鼠肾小球基底膜增厚减轻(0.35±0.09 VS 0.25±0.07，P<0.05),足突排列整齐,GA，GV MAU明显低于IR组(分别为：4.89±0.62 VS 4.42±0.33,P<0.05；9.20±1.16 VS 8.32±0.62,P<0.05：1.79±0.67 VS0.62±0.24,P<0.05)；3、与C组相比,IR组大鼠肾皮质VEGF和flk-1 mRNA表达均明显上调(分别为：0.67±0.01 VS 0.98±0.14，P<0.001；0.38±0.06 VS 0.58±0.02,P<0.001)；肾小球VEGF, flt-1, flk-1蛋白表达明显增高(分别为：2.25±0.82 VS 4.06±0.36,P<0.001；1.69±0.40 VS 4.13±0.28,P<0.001；1.46±0.26 VS 3.79±0.37,P<0.001),并与MAU,GA,GV呈正相关。与IR组相比,T组经替米沙坦干预治疗后大鼠肾皮质VEGF和flk-1 mRNA表达均明显降低(分别为：0.98±0.14 VS 0.75±0.01,P<0.001；0.58±0.02 VS 0.49±0.05,P<0.01)，肾小球VEGF, flt-1, flk-1蛋白的表达也显著减低(分别为：4.06±0.36 VS 2.81±0.39，P<0.001；4.13±0.28 VS 3.18±0.58,P<0.01；3.79±0.37 VS 2.82±0.52,P<0.01)。结论1、胰岛素抵抗大鼠在血糖正常阶段就已经出现肾脏损害,表现为肾小球基底膜增厚,部分足突肿胀、融合或缺失，肾小球肥大和微量白蛋白尿。2、VEGF参与了胰岛素抵抗大鼠肾脏损害的发生机制。3、替米沙坦可缓解胰岛素抵抗状态,抑制肾脏VEGF及其受体flt-1, flk-1的高表达,从而改善肾脏结构和功能变化、减轻肾小球肥大和微量白蛋白尿的发生。