组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是一种黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的氨基氧化酶,能够特异性地实现单甲基和双甲基化的组蛋白赖氨酸H3K4与H3K9的去甲基化过程。许多研究已经表明,LSD1在细胞内的过度表达直接与多种肿瘤的发生和发展,以及心脏的发育相关。利用RNA干扰技术或小分子LSDl抑制剂调节LSD1的表达量与活性,能够有效地控制肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭。同时,靶向LSDl的抗肿瘤治疗方案表现出较高的选择性和较低的毒副作用。因此,LSDl已经成为了表观遗传学抗肿瘤药物的重要靶点。目前,已有一些新型的小分子LSD1抑制剂在体外实验中显示了良好的抗肿瘤活性,但它们的结构与活性之间的关系以及与LSD1蛋白的作用机理并不明确,相关的计算研究也很少。因此,运用定量构效关系(QSAR)、分子对接和分子动力学模拟的方法研究这些小分子抑制剂与LSD1之间的构效关系和作用机理,对于新型LSD1抑制剂的设计具有重要意义。本论文选取对LSD1具有良好抑制活性的三个系列化合物,采用分子对接,比较分子力场分析法(CoMFA)、比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)和分子动力学模拟的方法进行三维定量构效关系和作用机理的研究。经过计算分析,构建了具有良好统计参数和预测能力的3D-QSAR模型,发现了影响活性的关键结构特征以及关键的氨基酸残基。这些发现,为设计高效、高选择性的新型LSD1抑制剂提供了思路。本文包括以下几个部分:第一章前言,主要介绍LSD1的结构及其生物学作用,并总结了LSD1抑制剂的研究现状和研究进展。同时介绍了计算机辅助药物设计的发展,常用的计算方法和基本原理,着重介绍了本论文使用的计算方法,并说明了本论文的研究方案。第二章,选取了一系列对LSD1具有良好活性的6-芳基-5-氰基嘧啶类化合物,该类化合物可竞争性地结合到LSD1的FAD结合位点,我们对其进行了3D-QSAR,分子对接和分子动力学模拟研究。运用分子对接,分析抑制剂与LSD1可能的结合模式和活性构象,在此基础上,运用3D-QSAR的方法,建立了具有可靠统计学意义和预测能力的3D-QSAR模型,并据此对化合物的构效关系进行讨论。使用分子动力学模拟的方法验证复合物结合模式的稳定性,并通过结合自由能的计算及分解,找出可能影响化合物活性的关键氨基酸残基。第三章,选取了一系列对LSD1具有良好活性的吡啶衍生物,该类化合物可竞争性地结合到LSD1的底物位点,从而发挥抑制作用。我们对这些化合物进行了3D-QSAR,分子对接和分子动力学模拟研究。运用分子对接,研究抑制剂与LSD1可能的结合模式和活性构象,在此基础上,运用3D-QSAR的方法,建立了具有良好统计学参数和可靠预测能力的3D-QSAR模型,对化合物的影响活性的因素进行讨论。使用分子动力学模拟的方法验证复合物结合模式的稳定性,并通过结合自由能的计算及分解,找出影响化合物活性的关键氨基酸残基。第四章,由于底物竞争性抑制剂表现出更好的活性,我们选取了一系列作用于LSD1底物结合位点的(4-氰基苯基)甘氨酸衍生物,对其进行了3D-QSAR,分子对接和分子动力学模拟研究,希望能进一步证实第三章的研究结果。运用分子对接,探索了化合物与LSD1可能的结合模式并得到了化合物的活性构象,在此基础上,运用3D-QSAR方法,建立了具有良好统计学参数和可靠预测能力的3D-QSAR模型,对化合物的影响活性的因素进行讨论。使用分子动力学模拟的方法验证复合物结合模式的稳定性,并通过结合自由能的计算及分解,找出影响化合物活性的关键氨基酸残基。第五章,对本论文的工作进行了简要的总结与展望。