血脂主要包括甘油三酯、胆固醇酯和类脂等,介导机体各个器官间的物质能量交换。这些脂质分子在人体中的各个部位广泛存在,它们是细胞、机体生命活动的必需物质。高血脂,尤其是高胆固醇血症具有典型的遗传特征。遗传分析发现,50%左右的高胆固醇血症是由遗传因素导致。早年针对高胆固醇血症的遗传机制研究发现了LDLR,Apo B,PCSK9等导致家族性高胆固醇血症(FH)的基因突变,为针对高胆固醇血症的疾病治疗提供了至关重要的理论依据。然而目前所有已知基因突变只能解释10-50%的遗传机制,仍有大量高胆固醇血症的遗传学因素未知。全基因组关联性分析(GWAS)是研究各类疾病遗传变异的重要手段。大规模人群数据发现上千个与血脂异常显著相关的单核苷酸多态性(SNPs),我们分析发现其中95%以上都定位于基因组的非编码区,它们引发血脂异常的作用机制尚不清楚。系统解析这些非编码SNPs的发病机制不仅是认识脂质代谢平衡调控的重要手段,同时也是进行精准医疗的理论基础。与血脂异常显著相关的1000多个SNPs分布于全基因组上的300多个不同区域,这些区域几乎涵盖了所有已知调节脂质代谢的重要功能基因,比如LDLR,Apo B,PCSK9,ARH,ANGPTL3等,这也证明GWAS分析方法的有效性。我们分析发现,仍有大约2/3的位点不含有任何已知参与脂质代谢的功能基因,提示这些区域可能存在参与脂质代谢的新基因/通路。我们通过生物信息学分析与功能筛选发现,非编码区SNPs rs1997243是基因组7p22区域唯一致病SNPs,其突变碱基特异性的增加临近基因GPR146的表达。GPR146编码一个GPCR孤儿受体,大量表达于肝脏等代谢性器官,其中肝脏GPR146调节血清胆固醇水平,这也是首次发现的直接调节胆固醇代谢的GPCR。总之,本论文通过分析非编码区SNPs导致血脂异常的作用机制,发现了rs1997243通过调节GPR146的表达导致高胆固醇血症的作用通路,为高胆固醇血症的诊治提供了重要思路。