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日本乙型脑炎病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)是黄病毒科黄病毒属的成员之一,又简称乙脑病毒。此病毒属于嗜神经病毒,以携带病毒的蚊虫为传播媒介在猪、水禽和人类之间进行传播,引起严重的人兽共患传染病乙型脑炎(Japanese encephalitis,JE),简称乙脑。随着全球气候变暖,人类与自然界携带病原生物的接触增加,虫媒疾病愈演愈烈,乙型脑炎的流行也呈现上升趋势。针对乙脑的预防和防治,虽然灭活苗和弱毒苗在亚洲已使用数十年,但乙脑仍在流行,并被世界动物卫生组织(OIE)列为二类动物疫病。鉴于乙脑的流行区域不断扩大,流行能力不断增强,而且在无免疫力的人群中造成的毁灭性流行,开发有效的抗病毒疗法以及寻找替代治疗以减少发病迫在眉睫。目前关于JEV感染后发病机制的研究,主要集中在血脑屏障(BBB)的破坏以及中枢神经系统(CNS)的免疫应答,而经外周途径感染的JEV进入CNS的先决条件是逃逸机体的免疫监视。然而,JEV逃逸免疫应答的机制尚不清楚。鉴于免疫抑制在病原介导的免疫逃逸过程中发挥的重要作用,本研究以髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)为主要的研究对象,拟在JEV感染小鼠模型中寻找新的免疫抑制通路。本研究发现在JEV感染的小鼠模型中先天免疫细胞MDSCs通过抑制适应性免疫应答从而介导JEV逃逸外周免疫监视。首先,本研究采用尾静脉注射JEV于6 w-8 w雌性C57BL/6小鼠中,流式或者实时荧光定量PCR(real-time PCR)检测分析与免疫抑制相关的细胞或者细胞因子,结果显示:JEV感染诱导MDSCs、调节性T淋巴细胞(regulatory T cells,Tregs)的比例在小鼠脾脏中均显著增加,细胞因子IL-10在脾脏中的表达也明显上调。随后,本研究探讨了MDSCs、Tregs和IL-10对JEV感染后小鼠体重、发病以及存活率的影响,结果显示:MDSCs对小鼠的发病进程有直接促进作用,而Tregs和IL-10对小鼠的存活率无显著影响。其次,为进一步研究MDSCs的作用机制,本研究检测了JEV感染早期小鼠脾脏中CD4~+T细胞尤其是滤泡辅助性T(T follicular helper,Tfh)细胞的变化,结果表明:JEV感染早期,小鼠脾脏中Tfh细胞的比例显著下降,随后,CD19~+B细胞和浆细胞(CD19~+CD138~+)的比例也明显降低。并且感染小鼠体内剔除MDSCs后,Tfh细胞、B细胞和浆细胞的比例恢复到正常水平。最后,本研究检测分析了JEV诱导产生的MDSCs对Tfh细胞介导的抗体应答的影响,结果显示:IgM的分泌在JEV感染早期显著受到抑制,而在剔除MDSCs后,IgM的分泌水平明显增加,同时JEV中和抗体的滴度也显著增加。综上所述,本研究首次提出了MDSCs通过抑制Tfh的功能进而影响体液免疫应答,从而介导了JEV的免疫逃逸;这些发现也表明,在病毒感染过程中,先天性免疫细胞调控适应性免疫应答的重要性;为JE和其它的感染性疾病的治疗提供了新的理论依据。