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苯并呋喃哌啶化合物Spiro-I对Sigrna-1(σ1)受体具有很高的亲和性和亚型选择性(Ki,σ1=2.75nM,Ki,σ2=340nM),小鼠动物实验结果表明,[125I]Spiro-I的脑摄取值高且体内与σ1受体特异结合,说明[123I]Spiro-I非常有潜力发展为有临床应用前景的σ1受体SPECT显像剂。本文在对[125I]Spiro-I进行体内大鼠动物分布实验的基础上进一步考察了稳定化合物Spiro-I在大鼠的体内外代谢和药代动力学性质。此外,运用相同的代谢研究方法和分析手段研究了另一潜在σ1受体PET显像剂[18F]Spiro-PEGl-F(Ki,σ1=0.79±0.11nM,Ki,σ2=277±71nM)的稳定化合物性质,并从药代动力学的角度将两化合物的研究结果进行了平行比较,总结并展望了药物代谢分析以及药代动力学研究在显像剂药物研发中的重要地位和应用前景。本研究主要分为以下几项工作: 1、[125I]Spiro-I在大鼠体内的动物分布实验结果表明:该化合物在脑、肺、肾、心和脾等σ1受体表达较高的器官摄取较高,而在注射示踪剂前5min注射氟哌啶醇后,[125I]Spiro-I在上述器官中的摄取大大降低,表明[125I]Spiro-I在大鼠体内与σ1受体特异结合,进一步说明[123I]spiro-I具有成为SPECT显像剂的良好应用潜力。 2、Spiro-I与Spiro-PEG1-F的体外代谢研究采用的是肝微粒体体外温孵法,通过UPLC/TOF-MS分析方法以及标准品合成法对上述化合物的代谢产物进行结构鉴定,进而推测各自在肝微粒体中的代谢途径。实验结果表明:Spiro-I存在N-脱烷基化、羧酸化、氧化、醚开环、羟酯化和脱碘等代谢转化方式;Spiro-PEG1-F代谢方式主要为脱乙氟烷、氧化和醚开环。 3、Spiro-I与Spiro-PEG1-F在大鼠体内的血浆药代动力学实验采用的是超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)分析方法。通过外标法对化合物标准曲线进行测定,并分别从灵敏度、选择性、准确度、精密度、基质效应和稳定性方面对实验方法学进行考查。测定结果显示:Spiro-I和M1(N-脱烷基化产物)的标准曲线,其线性范围分别是5.00-1,000ng/mL和4.00-800ng/mL;Spiro-PEG1-F标准曲线的线性范围是5.00-800ng/mL。实验测定了两种化合物的药-时曲线特征,并得到Spiro-I以下药代参数:Co,t1/2,Vd,Cl(s),AUC和Ke值。其中,t1/2(Spiro-I)=18min. 4、Spiro-I与Spiro-PEG1-F的体内代谢产物的定性研究,采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)和HPLC对比分析方法。分别考察两化合物在大鼠血浆、脑、胆汁和尿液中的代谢特征。