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随着分子生物学、分子遗传学、分子药理学和基因组学的发展,人们逐渐认识到,不同个体对同一药物的不同反应,大多源于不同个体问基因的差异。伊立替康(Irinotecan,CPT-11)为拓扑异构酶I抑制剂,是晚期大肠癌的首选化疗药物,也常用于宫颈癌和复发性卵巢癌的治疗。最近的研究结果表明,LIGT1A1基因启动子多态性与伊立替康的化疗毒性反应,特别是延迟性腹泻和中性粒细胞减少相关。一些研究结果还显示,不同种族间LIGT1A1基因启动子多态性分布存在差异。本研究的目的是为了了解中国宫颈癌和卵巢癌患者UGT1A1基因启动子的多态性情况,以及用伊立替康治疗的主要毒性反应情况,并探讨LIGT1A1基因启动子多态性与伊立替康毒性的相关性,以期对伊立替康的化疗毒性进行预测,从而减少或避免严重毒副反应的发生。
材料与方法:
收集2007年2月至2008年2月在中山大学肿瘤防治中心用“伊立替康联合顺铂方案(CPT-11联合DDP)”化疗的宫颈癌和卵巢癌患者的全血标本,共64例。提取全血中的DNA,采用PCR技术扩增LJGTlAl基因启动子,并用毛细管电泳等位基因片段分析(size-based analysis)方法对扩增片段进行检测,分析基因型。对入组病例进行临床观察,评价患者第一疗程化疗后至第二疗程化疗前3周内的毒性反应(参考NCI-CTC 2.0标准)和2程化疗后3周时的疗效(参考RECISI标准)。用SPSS13.0统计软件分析基因表型与化疗毒性的相关性。统计方法包括卡方检验、精确概率检验和Logistic回归分析。
结果:
1.对本组病例的研究共发现3种LJGT1A1基因启动子表型,分别为野生纯合型(TA 6/6)、突变杂合型(TA 6/7)和突变纯合型(TA 7/7)。其中FA 6/6型最为常见,共44例,占68.75%;其次为TA 6/7型,共17例,占26.6%; TA 7/7型仅3例,占4.69%。
2.本组患者用CPT-11联合DDP化疗后,主要的毒性反应为中性粒细胞减少和延迟性腹泻,其3-4度毒性发生率分别为28.1%和11.0%。
3.延迟性腹泻的独立影响因素有:UGT1A1基因启动子表现型(P=-0.040)和中性粒细胞减少(P=0.028)。LJGT1A1基因启动子表现型为TA6/7或TA7/7型的患者发生严重延迟性腹泻的危险性是TA6/6型患者的4倍多(OR=4.228)。中性粒细胞减少的患者发生延迟性腹泻的危险较无中性粒细胞减少者高1.6倍(OR=1.617)。延迟性腹泻与患者年龄、化疗前血清总胆红素水平、化疗前中性粒细胞数无明显相关性(P>0.05)。
4.中性粒细胞减少的独立影响因素是腹泻严重程度(P=0.023),而与患者年龄、化疗前血清总胆红素水平、LJGT1A1基因启动子表现型及化疗前中性粒细胞数无明显相关性(P>0.05)。出现3-4级腹泻的患者发生中性粒细胞减少的危险较腹泻0-2级者增加了近2倍(OR=1.99)。
5.本研究中36例宫颈癌患者用CPT-11联合DDP新辅助化疗的总有效率为83.3%。
结论:
1.UGT1A1基因启动子多态性是延迟性腹泻的影响因素,不同UGT1A1基因型的患者发生延迟性腹泻的风险有明显差别。UGT1A1基因肩动子为。TA6/7或TA7/7基因型的患者发生延迟性腹泻的风险较TA6/6基因型的患者显著升高。
2.UGT1A1基因启动子为TA6/7或TA7/7基因型的患者较TA6/6基因型的患者可能更容易发生中性粒细胞减少。
3.延迟性腹泻与中性粒细胞减少的发生相互影响。
4.在中国的宫颈癌和卵巢癌患者中,UGT1A1基因肩动子TA6/6型最为常见,而TA7/7型很少。
5.本研究中伊立替康的主要剂量限制性毒性为中性粒细胞减少和延迟性腹泻。