原发性肝癌是肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤。死亡率仅次于胃癌和食道癌，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原发性肝癌的90％。我们实验室围绕menin复合物调控的组蛋白甲基化与疾病发生关系开展了较系统深入的研究，证明了menin在肝细胞肝癌、非小细胞型肺癌及恶性黑色素瘤等非内分泌系统肿瘤中的重要生物学功能，阐明了menin调控组蛋白甲基化修饰的规律及机制。胰岛素样生长因子2(insulin like growth factor2，IGF2)是最早发现的内源性印记基因，只在父源的染色体上表达，而在母源等位基因上沉默。某些病理情况下，处于印记状态的基因也会重新表达，引起一系列病理、生理的改变，称为印记丢失(Loss of imprinting)。研究发现，无论是肿瘤组织还是肿瘤细胞株中均存在IGF2印记丢失的现象。然而印记丢失的机制并不清楚。在临床肝癌病例中已证实，在肝细胞癌中IGF2异常表达增高是肝细胞癌发生发展及转移的关键分子。然而，分析其遗传印记却显示肝细胞癌发生过程中重新产生遗传印记，其异常调控规律及机制尚不清楚。深入阐明肝细胞癌系统中，IGF2的印记调控规律对揭示肝细胞癌发病机制及印记调控的组织特异性规律具有重要的理论意义。　　本研究主要以肝（癌）细胞、MEN1敲除动物模型以及临床肝癌手术切除病例为研究对象。在Chip-on-Chip(Chromatin Immunopreciptation)筛选发现，肝癌细胞基因组中menin结合在5620个基因的转录调控区域，其中menin与H3K4共定位基因有2578个，包括IGF2、WT1、IGF2-AS、DLK1、PEG3、ZIM、PLAGL1等30多个印记基因;表达谱芯片及Real-time qPCR结果显示，在PLC/PRF5、HL-7702及HepG2等细胞中IGF2表达不同程度受menin调控;利用MEN1敲除动物模型发现，MEN1高表达与IGF2高表达存在显著的正相关。在不同肝癌细胞系中发现MEN1不同程度上调IGF2表达。通过研究不同细胞系中IGF2-H19差异甲基化区域（Differentially Methylatd Regions，DMR）区域的DNA甲基化状态发现不同肝癌细胞系在印记调控区域(Imprinting Control Region，ICR) DNA甲基化状态不同。初步证明了在肝癌细胞中MEN1对IGF2调控依赖于ICR区域的甲基化水平。通过CHIP发现，menin可以与IGF2的关键印记调控区域ICR和Enhancer结合，并且通过促进H3K4正性组蛋白甲基化修饰上调其转录。进一步研究发现，menin过表达抑制HepG2细胞IGF2转录调控区域P3/P4位点的DNA甲基化，而在Hep3B细胞中无影响。　　本研究证实了在肝癌细胞中，mnin对IGF2的调控依赖于ICR区域的DNA甲基化修饰水平，同时通过促进H3K4正性组蛋白甲基化修饰上调其转录。IGF2基因是目前生物、医学领域研究的热点。过去人们更多对印记机制进行研究。近年来IGF2印记异常与多种疾病的关系已经引起了极大的关注。然而关于在人肝癌系统中印记状态及其调控机制并不多见。其复杂的机制同时也为研究带来了难题。我们的研究首次提出了在肝癌系统中不同细胞系，menin在ICR区域不同DNA甲基化水平对IGF2的产生的调控差异，以及阐明了传统印记基因新的表观遗传学调控。随着对其研究的深入，将有助于人类控制自身的疾病，也能为临床诊断、治疗带来新思路。