【摘 要】
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减数分裂是一种特殊的细胞分裂方式,DNA仅复制一次,但经历同源染色体和姐妹染色单体间的两次连续的染色体分离过程,最终产生单倍体配子。秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）已经成为研究减数分裂染色体精确分离调控机制的重要模式生物。减数分裂染色体的结构和动态变化过程在物种间是保守的。减数分裂染色体的一个典型特征是形成联会复合体。联会复合体是一个复杂的三组分蛋白结构,由中间区域以及
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减数分裂是一种特殊的细胞分裂方式,DNA仅复制一次,但经历同源染色体和姐妹染色单体间的两次连续的染色体分离过程,最终产生单倍体配子。秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）已经成为研究减数分裂染色体精确分离调控机制的重要模式生物。减数分裂染色体的结构和动态变化过程在物种间是保守的。减数分裂染色体的一个典型特征是形成联会复合体。联会复合体是一个复杂的三组分蛋白结构,由中间区域以及两侧的染色体轴组成。在秀丽隐杆线虫中染色体轴由HORMA结构域蛋白和cohesin复合体组成。当细胞进入减数分裂时,染色体轴首先组装完成,cohesin复合体将姐妹染色单体聚集到一起,染色体重组为固定在中心轴上的染色质环的线性阵列。秀丽隐杆线虫的四种减数分裂HORMA结构域蛋白（HIM-3、HTP-1、HTP-2和HTP-3）具有相关但不完全相同的功能。其中,HTP-3是染色体轴组装的核心组分,HIM-3、HTP-1和HTP-2的轴定位都需要HTP-3。cohesin是介导联会复合体形成过程中姐妹染色单体的黏合的一个复合物,它是一种多亚基复合物。秀丽隐杆线虫减数分裂过程中存在三种不同类型的cohesin复合体,具有功能上高度冗余的三种不同的kleisin亚基REC-8、COH-3和COH-4。无论是HORMA还是cohesin都在减数分裂过程中发挥核心作用,包括同源配对、重组和染色体精确分离。已有研究表明HORMA与cohesin之间存在着功能上的联系。REC-8在染色体上的加载取决于HORMA结构域蛋白HTP-3;在DNA断裂修复过程中,HIM-3和HTP-1可抑制姐妹染色单体间的修复,从而促进同源染色体间的重组和遗传交叉的形成;HTP-1和HTP-2通过促进在第一次减数分裂过程中含REC-8的cohesin与染色体结合,确保了减数分裂过程中同源染色体和姐妹染色单体的分步分离过程。尽管HORMA结构域蛋白和cohesin复合体在染色体轴的组装及功能调控上存在着广泛的联系,这两个蛋白复合体之间相如何相互协调以组成有功能的染色体轴仍不清楚。本研究通过采用体内和体外的研究手段,系统分析了这两个蛋白复合体之间的相互作用。通过构建带有不同标签的HORMA结构域蛋白和cohesin复合体蛋白的细胞表达质粒,采用免疫共沉淀、蛋白质免疫印迹和免疫荧光显微观察的方法,在细胞中检测HORMA结构域蛋白和cohesin复合体蛋白之间的相互作用和共定位情况。我们发现众多的HORMA结构域蛋白和cohesin复合体蛋白之间存在着广泛的相互作用,但是这些相互作用是弱相互作用,暗示两个复合体之间多价弱相互作用可能对染色体轴的组装中发挥着重要作用。在线虫体内,HTP-3在轴组装中发挥着核心作用,并负责招募其他HORMA蛋白在染色体轴上的结合。有意思的是,我们发现HTP-1或HIM-3的缺失都会削弱HTP-3在减数分裂染色体上的结合,暗示HORMA复合体的多个组分可能通过多价相互作用促进轴的组装。进一步地,我们采用体内、体外的研究手段探索了HTP-3不同结构域的功能。我们发现,缺失了HTP-3氨基端HORMA结构域的突变体htp-3（del N）破坏了该蛋白与染色体轴的结合并导致联会复合体聚集体（polycomplex）的形成,说明HTP-3的氨基端结构域在轴组装中发挥着关键作用。然而,通过体外的研究手段,我们并没有检测到HTP-3氨基端结构域与其他轴组分存在强的相互作用,暗示该结构域与其羧基端或及其他HORMA蛋白在轴组装过程中存在协同作用,但具体机制仍有待于深入研究。总结来说,我们采用体内外的研究手段,分析了HORMA蛋白与cohesin复合体之间的相互作用方式,我们认为HORMA蛋白与cohesin复合体之间存在着广泛的弱相互作用,这种复合体间的多价弱相互作用可能是减数分裂轴组装的重要机制。这些研究为理解减数分裂染色体的动态变化及基因组完整性维持提供了新的视角。
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