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背景和目的近年来,我国冠心病发病率呈逐年上升趋势,尤其是急性冠脉综合征(acutecoronary syndrome ACS),直接影响人们生活质量,危害人类健康,是构成居民死因的主要疾病。因此,冠心病的预防和治疗尤为重要。血小板的活化、聚集与功能亢进,在冠心病ACS血栓形成过程中起始动作用,因此尽早抗血小板治疗能显著降低ACS的发病率和死亡率,经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronaryintervention, PCI)已成为治疗冠心病的主要手段,指南推荐在PCI术前后应使用双重抗血小板治疗可预防血栓的形成[1]。伴随抗血小板药物的应用,消化道出血的患病率明显增加,研究表明质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)与双重抗血小板治疗的联合应用,可明显减少上消化道出血风险[2,3]。PPI作为治疗和预防胃和十二指肠损伤的首选药物在临床上被广泛使用[4]。以往部分国内外研究发现PPI甚至H2受体拮抗剂(H2receptor antagonists,H2RA)有可能降低氯吡格雷的抗血小板药效,增加心血管不良事件的发生率和死亡率。而近期又有报道PPI并不影响氯吡格雷的抗血小板药效,存在争议[5-9],引起心血管医生的广泛关注。本研究采用随机对照的方法,探讨ACS患者行PCI术后24h服用不同PPI或H2RA对冠脉支架术后氯吡格雷抗血小板药效的影响,为冠心病患者双联抗血小板治疗联用PPI或H2RA临床合理用药提供临床试验依据。方法第一部分:不同PPI或H2RA对冠脉支架术后氯吡格雷抗血小板药效的影响。入选2011年3月~11月在我院心血管内科住院,符合中国心血管治疗指南和建议的急性冠脉综合征的诊断标准,临床表现为不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死,经冠状动脉造影术确诊为冠心病,并成功行PCI术的患者。排除标准:高危出血患者、有抗血小板和抗凝药物治疗禁忌证、1月内服用PPI或H2RA、入院前使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、血小板计数<100g/L、肌酐清除率<250ml/min、肝脏疾病、胃肠道溃疡、纽约心脏协会分级心功能Ⅳ级、怀孕、1年内患脑血管意外。患者入院后均给予阿司匹林300mg/d,氯吡格雷300mg~600mg负荷剂量后继以75mg/d维持剂量双重抗血小板治疗,PCI术后24h在患者知情同意的情况下,按患者住院时间的先后顺序随机编号,受试对象按1:1比例随机分为3组,分别给予以下药物:A组:PPI组,A1组:埃索美拉唑(40mg/d);A2组:雷贝拉唑(20mg/d);B组:H2RA组,B1组:雷尼替丁(300mg/d);B2组:法莫替丁(40mg/d)和C组:对照组(未用上述药物)。于PCI术后24h(服用PPI或H2RA之前)及治疗72h对各组患者晨起空腹肘静脉采血2ml注入含0.05mol/LEDTA-Na2抗凝剂的塑料真空试管中,立即3000r/min离心15min,收集上层液(血浆,黄色),采用ELISA试剂盒检测血小板表面活性标志蛋白:P-选择素(CD62P)、血小板颗粒膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa),所有患者均抽取空腹静脉血2ml注入含38g/L枸橼酸钠(9∶1)真空抗凝试管中,于2h内采用电阻抗法检测血小板聚集功能(PAgT,ADP诱导剂),运用SPSS12.0统计软件进行数据分析,比较其变化值。第二部分:观察冠脉支架术后1月,不同PPI或H2RA联用氯吡格雷药物之间相互作用的随访研究。按纳入标准对入选行PCI术的ACS患者出院后,均给予阿司匹林300mg/d,氯吡格雷75mg/d维持剂量双重抗血小板治疗,受试对象继续服用以下药物:A组:PPI组,A1组:埃索美拉唑(40mg/d);A2组:雷贝拉唑(20mg/d);B组:H2RA组,B1组:雷尼替丁(300mg/d);B2组:法莫替丁(40mg/d)和C组:对照组(未用上述药物)。PCI术后24h(服用PPI或H2RA之前)及治疗1月后对各组患者空腹静脉采血,采用ELISA试剂盒检测血小板表面活性标志蛋白:CD62P、GPⅡb/Ⅲa,采用电阻抗法检测血小板聚集功能:PAgT,运用SPSS12.0统计软件进行数据分析,比较其变化值。结果第一部分:按纳入标准共入选PCI术后ACS患者150例,给予抗血小板药物治疗,随机入组情况:A组(60例):PPI组, A1组:埃索美拉唑(n=30);A2组:雷贝拉唑(n=30);B组(60例):H2RA组,B1组:雷尼替丁(n=30);B2组:法莫替丁(n=30)和C组:对照组(未用上述药物,n=30)。患者基线资料经均衡性检验无偏倚,1.PPI组或H2RA组与对照组比较。PCI术后24h(PPI或H2RA治疗前),A组、B组的CD62P、GPⅡb/Ⅲa及PAgT与C组比较,组间差异无统计学意义(P>0.05);PCI术后72h,各组上述指标治疗前后差值△CD62P、△GPⅡb/Ⅲa及△PAgT与C组比较,组间差异无统计学意义(P>0.05);其中A组与B组治疗前后差值△C D62P、△GP△b/△a及△P AgT比较,组间差异亦无统计学意义(P>0.05);2.不同类别PPI或H2RA与对照组比较。PCI术后24h(PPI或H2RA治疗前),A1组、A2组、B1组、B2组的CD62P、GPⅡb/Ⅲa及PAgT与C组比较,组间差异无统计学意义(P>0.05);PCI术后72h,各组上述指标治疗前后差值△CD62P、△GPⅡb/Ⅲa及△PAgT与C组比较,组间差异无统计学意义(P>0.05);其中A1组与A2组,B1组与B2组治疗前后差值△C D62P、△GP△b/△a及△P AgT比较,组间差异无统计学意义(P>0.05)。第二部分:对入选的150例患者进行1个月随访,有18例患者因依从性差或失访终止试验。剩余患者132例:A组(54例):PPI组,A1组:埃索美拉唑(n=28);A2组:雷贝拉唑(n=26);B组(49例):H2RA组,B1组:雷尼替丁(n=25);B2组:法莫替丁(n=24)和C组:对照组(未用上述药物,n=29)。1. PPI组或H2RA组与对照组比较。PCI术后24h(PPI或H2RA治疗前)A组、B组的CD62P、GPⅡb/Ⅲa及PAgT与C组比较,组间差异无统计学意义(P>0.05);PCI术后1月,各组上述指标治疗前后差值△CD62P、△GPⅡb/Ⅲa及△PAgT与C组比较,组间差异无统计学意义(P>0.05),其中A组与B组治疗前后差值△C D62P、△G P△b/△a及△P AgT比较,组间差异亦无统计学意义(P>0.05)。2.不同类别PPI或H2RA与对照组的比较。PCI术后24h (PPI或H2RA治疗前),A1组、A2组、B1组、B2组的CD62P、GPⅡb/Ⅲa及PAgT与C组比较,组间差异无统计学意义(P>0.05);PCI术后1个月,上述各组指标治疗前后差值△CD62P、△GPⅡb/Ⅲa及△PAgT与C组比较,组间差异无统计学意义(P>0.05),其中A1组与A2组,B1组与B2组治疗前后差值△C D62P、△GP△b/△a及△PAgT比较,组间差异无统计学意义(P>0.05)。结论1.不同PPI或H2RA与氯吡格雷短期内联用不降低氯吡格雷的抗血小板药效。2.不同PPI或H2RA与氯吡格雷联用1个月药物之间的相互作用不明显,临床联用是合理安全的。