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目的：利用新生大鼠缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage, HIBD）动物模型，观察缺氧缺血性脑损伤后及缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α）抑制剂2-甲氧基雌二醇(2-Methoxyestradiol, 2ME2）干预后对脑组织中HIF-1α表达趋势的变化及与细胞凋亡的关系，探讨抑制HIF-1α后对缺氧缺血性脑损伤的影响及可能的作用，以期为临床治疗新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）提供有效治疗方案。方法：7日龄Wistar大鼠120只，雌雄不限，体重10~15g，随机分为三组：假手术组(n=8)，HIBD模型组(n=56)，2ME2干预组(n=56),其中后两组根据HIBD后处死时间不同又分为7个亚组：3h组、6h组、12h组、1d组、2d组、3d组、7d组，每亚组各8只。HIBD模型组和2ME2干预组均先制备HIBD模型，采用Rice法建立新生大鼠缺氧缺血脑损伤模型：假手术组给予颈正中切口游离左侧颈总动脉，不进行缺氧缺血处理；HIBD模型组游离并接扎左侧颈总动脉后置于缺氧舱中（含8%氧气和92%氮气）2h；2ME2干预组于HIBD后即刻一次性腹腔注射2ME2（10μg/g）。各组新生大鼠于相应时间点断头取脑组织后肉眼观察脑组织大体形态的改变，石蜡切片行HE染色光镜下观察左侧脑组织病理变化，免疫组织化学方法检测各组新生大鼠脑组织HIF-1α和Caspase-3的表达及用TUNEL法测定细胞凋亡指数(AI)。结果：(1)缺氧缺血后新生大鼠出现不同程度的行为异常。(2)缺氧缺血后可见脑组织大体可见不同程度的异常改变，2ME2干预后上述改变减轻。(3)HE染色：假手术组脑组织结构及层次清晰，细胞形态正常；HIBD模型组于术后3~6h左侧脑组织皮层细胞水肿，12~24h神经元排列紊乱，少量局灶性坏死，2~3d神经细胞凋亡明显增多，7d后神经元数目明显减少，胶质细胞增生。2ME2干预组各时间点损伤程度较HIBD模型组明显减轻，神经细胞存活数量多，多数神经细胞形态正常，细胞排列尚规则。(4)免疫组织化学染色：HIF-1α和Caspase-3阳性染色呈棕黄色的细颗粒沉积，阳性细胞表达于大脑皮层。假手术组中HIF-1α和Caspase-3无明显阳性表达。HIBD模型组中HIF-1α于HIBD后3h表达增强，12h时达高峰，1~7d时阳性表达逐渐降低，但仍高于正常水平，与假手术组比较，HIBD模型组各时间点HIF-1α阳性细胞平均灰度值均低，差异有统计学意义（P<0.05）；Caspase-3于HIBD后3h表达增强，6~24h逐渐上升，2d达高峰，3~7d逐渐降低，但仍高于正常水平，与假手术组比较，HIBD模型组各时间点Caspase-3阳性细胞平均灰度值均低，差异有统计学意义（P<0.05）。2ME2干预组各时间点HIF-1α和Caspase-3阳性表达明显降低，阳性细胞平均灰度值较HIBD模型组各时间点高，差异有统计学意义(P<0.05）。（5）TUNEL染色凋亡细胞计数：假手术组未见明显凋亡细胞。HIBD模型组术后3h即可出现凋亡细胞，随着观察时间的推移，凋亡细胞数逐渐增多。2ME2干预组各时间点凋亡细胞计数较HIBD模型组明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：(1)通过对缺氧缺血后新生大鼠行为能力的观察以及大鼠脑组织病理学观察，证实新生大鼠缺氧缺血性脑损伤模型建立成功,并且2ME2干预后可减轻缺氧缺血所致的脑损伤。(2)新生大鼠缺氧缺血脑损伤后，HIF-1α和Caspase-3表达增加呈同步性，凋亡细胞增加；应用2ME2干预后，HIF-1α和Caspase-3表达同时减少，细胞凋亡减少，考虑HIF-1α的阳性表达与细胞凋亡存在正相关关系。(3)HIF-1α抑制剂有潜在脑保护作用。HIBD后应用2ME2干预，抑制了HIF-1α的表达，减少了细胞凋亡，从而对缺氧缺血引起的神经细胞损伤起到一定的保护作用，为临床治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤，改善预后，开辟新的治疗思路。