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背景和目的：胶质瘤是最常见的一类原发性脑肿瘤。尽管胶质瘤的病因目前还不十分明确，但流行病学资料显示电离辐射是被确认的危险因素之一。电离辐射可以造成包括DNA单、双链断裂(DSBs)在内的各种形式的DNA损伤。而DNA损伤(尤其是DSB)遗留不修复，有可能导致染色体畸变，进而引发疾病或癌症。然而，受到电离辐射暴露的个体中仅一小部分发生胶质瘤，提示胶质瘤的发生可能与个体的遗传易感性也有关。越来越多的流行病学证据显示DNA修复基因多态是导致个体间DNA修复能力和癌症发生风险差异的主要原因。近来，有报道称胶质瘤患者对γ射线诱导的染色体断裂易感，而这种易感性可能受到DSB基因的遗传变异的影响。因此，DNA双链损伤修复基因遗传多态有可能与胶质瘤遗传易感性相关。DNA双链断裂损伤修复有两种主要方式：同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)。这两种DSB修复途径既独立，功能上又互补。DNA DSB修复涉及许多基因参与，而每个基因在其中都扮演着独特的角色。XRCC3基因编码蛋白参与DNA双链断裂/重组修复，并且作为Rad-51相关蛋白家族的成员参与DNA损伤同源重组修复，以维持染色体稳定性。在NHEJ修复过程中，首先DNA依赖蛋白激酶复合体识别DSB，并且随后将LIG4/XRCC4复合体招募到DNA末端，并使末断发生连接反应。DNA-PK由Ku蛋白异二聚体(即Ku70/Ku80，分别由XRCC6/XRCC5基因编码)调节亚基和DNA-PKcs催化亚基组成。DNA-PK不仅参与IR诱导的DNA损伤修复过程，而且在B细胞和T细胞的分化过程中参与V(D)J重组。DNA-PK缺陷小鼠对IR高度敏感，而且表现出严重的联合免疫缺陷。有研究显示，DSB修复基因多态参与组成个体的肿瘤遗传易感性，与多种肿瘤的发生相关。然而，还很少有关于DSB修复基因多态和脑胶质瘤发生风险的报道。因此，本研究旨在探讨中国汉族人群中XRCC3，XRCC5，XRCC6和XRCC7基因多态与脑胶质瘤的发生风险是否存在相关。此外，涉及蛋白间相互作用的DNA-PK异源三聚体，有可能对胶质瘤的发病产生协同作用。因此，本研究就XRCC5、XRCC6和XRCC7基因间的交互作用在胶质瘤发病中的潜在作用作一探讨。材料和方法：本研究采用医院为基础的病例-对照研究设计。简言之，随机入选2004.10-2006.5期间华山医院收治的经组织病理确诊的771例胶质瘤患者。752例非癌症对照为性别、年龄、居住地区(城市或乡村)与病例相匹配、年龄差别不超过5岁的同期华山医院急救中心非癌症外伤患者(20％)和门诊健康体检者(80％)。对每一位受试者进行面对面的问卷调查，问卷内容包括受试者的人口统计学信息、职业电离辐射暴露史、癌症家族史和健康指标。使用盐酸胍DNA抽提法提取所有外周血样本的基因组DNA。首先，根据国际人类基因组单体型图计划(http://www.Hapmap.org)提供的基因型数据，应用Haploview软件选取标签SNPs。然后在所有771例胶质瘤患者和752例对照中应用荧光5’核酸酶TaqMan分析技术对所选标签SNPs进行基因型鉴定。应用最大拟然算法(Arlequin 2.000软件)计算对照组人群中标签SNPs两两间连锁不平衡统计值D’和r~2。应用非条件Logistic回归模型评估单位点或多位点基因型与胶质瘤发生风险的相关程度，并计算比数比(ORs)及95％可信区间(CIs)。采用最大期望值算法(Haplo.em程序)估计单体型频率，而病例组和对照组间单体型分布差异采用比分检验统计(Haplo.score程序)进行评估。此外，使用Phase 2.0软件进行双单体型推断，而基因-基因间交互作用则应用多因子降维法(MDR)进行评估。结果：第一部分：XRCC3基因四个常见SNPs被选为标签SNPs。各多态位点在对照和病例中的分布都符合Hardy-Weinberg平衡。病例/对照组中各位点少见等位基因分布频率分别为：SNP rs861530G=0.468/0.424，rs861531T=0.071/0.069，rs3212092T=0.049/0.032，rs861539T=0.057/0.059。单位点分析显示SNP rs861530基因型在对照和病例组中的分布频率统计学上存在显著差异(P=0.006)。在非条件Logistic回归分析中，经年龄和性别校正后，SNP rs861530G等位基因(GG+GA与AA相比：OR=1.437：95％CI=1.15-1.795)和rs3212092T等位基因(TT+TC与CC相比：OR=1.656；95％CI：1.115-2.462)与脑胶质瘤的发生风险显著相关。总体比分检验显示病例和对照组中XRCC3基因单体型的构成存在统计学差异(global stat=20.82：P＜0.000)。与常见单体型“AGCC”相比，单体型“GGCC”和“AGTC”与脑胶质瘤的发生风险显著相关，OR值分别为1.35(95％CI=1.14-1.58)和1.67(95％CI=1.11-2.52)。进一步行双单体型分析，结果提示携带‘AGCC/GGCC”，“GGCC/GGCC”，或“GGCC/AGTC”双单体型的个体发生脑胶质瘤的风险分别是“AGCC”单体型纯合子携带者的1.50倍(95％CI=1.15-1.96)、1.75倍(95％CI=1.24-2.46)，或5.18倍(95％CI=2.31-11.64)。第二部分：单位点分析显示XRCC5基因标签SNPs(SNP1 rs828704 A/C，SNP6rs3770502 G/A和SNP7 rs9288516 T/A)各基因型在病例组和对照组中的分布统计学上存在显著差异，P值分别为0.005，0.042和0.003，经Bonferroni多重校正后，SNP1rs828704 A/C和SNP7 rs9288516 T/A位点仍有意义。尽管XRCC6基因标签SNP4rs6519265 A/G基因型在病例组和对照组间存在统计学上的差异(P=0.044)，但经Bonferroni多重校正后统计学上无差异，而XRCC7基因标签SNPs各基因型在两组间分布无差异。进一步行非条件Logistic回归分析显示，在共显性遗传模型下，XRCC5基因SNP1 rs828704 A/C变异基因型AC与基因型AA相比显著降低胶质瘤的发生风险，其校正OR直为0.78(95％CI=0.54-0.92)。而XRCC5 SNP6 rs3770502 G/A变异基因型GA和SNP7 rs9288516 T/A变异基因型TA分别与GG和TT基因型相比，显著增加胶质瘤发生风险，校正OR值分别为1.29(95％CI=1.02-1.65)和1.52(95％CI=1.19-1.93)。此外，与GG基因型相比，XRCC6基因SNP4 rs6519265 G/A位点基因型GA也显著增加胶质瘤的发生风险(校正OR=1.51；95％CI=1.11-1.95)。单体型关联分析提示XRCC5基因单体型“CAGTT”对胶质瘤的发生具有保护作用，与单体型“CGGAT”相比胶质瘤发生风险大约降低40％。此外，本研究发现XRCC5，XRCC6和XRCC7基因(形成DNA-PK三聚复合体)的五个SNPs(即XRCC5 rs668844和rs207916，XRCC6 rs132770和rs132779以及XRCC7 rs7830743)间存在交互作用，构成预测胶质瘤发生的最优模型。结论：本研究结果提示在中国汉族人群中DSB修复基因遗传变异与脑胶质瘤发生相关，有可能是决定胶质瘤个体遗传易感性的重要因素。