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中枢神经系统(central nervous system，CNS)轴突髓鞘化是脊椎动物脑功能发育进化史上的一个里程碑，它实现了电冲动的跳跃式传导，传导速度显著提高。中枢神经系统的髓鞘(myelin sheath)由少突胶质细胞(oligodendrocyte，OL)形成。OL在胚胎发生时来源于有一定神经干细胞功能的前体细胞，少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte progenitor cell，OPC)的迁移、增殖和分化以及髓鞘形成受到多方面因素的调控。神经轴突的髓鞘损伤、脱失所引起的神经系统疾病被称为脱髓鞘疾病。常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病有急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)和多发性硬化症(Multiple sclerosis，MS)等。目前治疗CNS脱髓鞘疾病的药物都是靶向免疫系统，这些药物虽然可以一定程度上减轻疾病程度及减少复发，但并不能抑制发病进程，更不能有效治愈已受损部位。正常情况下白质损伤可以诱发OPC迁移到病变部位并分化为OL以修复髓鞘，但在疾病如MS条件下，这一过程受阻。近年来，寻找调节病灶部位OPC分化及其包裹成髓鞘的关键通路或靶点成为治疗脱髓鞘疾病的新方向，开发促进髓鞘再生的药物对治疗脱髓鞘疾病意义重大。 本论文的研究目标是发现能促进OPC分化和髓鞘修复的化合物和靶点，并通过探究其作用机制来研究OPC分化和髓鞘修复的调控机制，为研发用于临床治疗脱髓鞘疾病的促髓鞘再生药物做出贡献。为了寻找促进OPC分化的小分子化合物和药物靶点，建立了基于髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)表达的高通量筛选系统。通过筛选发现As-2P（L-ascorbyl-2-phosphate），一种稳定形式的维生素C（Vitamin C，Vc），能显著促进OPC分化。As-2P以时间依赖的方式促进OL成熟过程中不同阶段蛋白的逐渐表达，包括O4、CNPase和MBP。进一步的OPC-DRGN（dorsal root ganglion neuron，背根神经节神经元）共培养体系研究表明As-2P能促进体外OL包裹神经轴突行成髓鞘。脱髓鞘动物模型研究表明As-2P能促进体内髓鞘的修复，并在cuprizone介导的脱髓鞘动物模型中提供了良好的治疗效果。之后的机制研究表明As-2P促进OPC分化的作用与其抗氧化活性无关，它的作用是通过细胞内而非细胞外的机制来实现的。Vc作为膳食补充剂可以安全食用，它有可能进一步发展成为中枢神经系统脱髓鞘疾病的治疗药物，我们的研究为开发促髓鞘再生药物做出了贡献。