【摘 要】
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【目的】本试验拟通过建立氟中毒小鼠模型,并灌胃不同剂量的几丁聚糖-纳米硒体系（CS-Se Nps）,探讨氟中毒致小鼠学习记忆障碍的机制以及不同浓度CS-Se Nps通过ERK/CREB信号通路缓解氟诱导的神经毒性的效果。【方法】选取88只4周龄雄性昆明小鼠,随机分成8组,即对照组（C组:蒸馏水）、氟组（F组:150 mg/L Na F）、纳米硒组（SeⅠ、Ⅱ、Ⅲ组:灌胃0.5、1、2μg/g bw
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（31972751）； 山西省自然科学基金（201901D111230）；
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【目的】本试验拟通过建立氟中毒小鼠模型,并灌胃不同剂量的几丁聚糖-纳米硒体系（CS-Se Nps）,探讨氟中毒致小鼠学习记忆障碍的机制以及不同浓度CS-Se Nps通过ERK/CREB信号通路缓解氟诱导的神经毒性的效果。【方法】选取88只4周龄雄性昆明小鼠,随机分成8组,即对照组（C组:蒸馏水）、氟组（F组:150 mg/L Na F）、纳米硒组（SeⅠ、Ⅱ、Ⅲ组:灌胃0.5、1、2μg/g bw/d的CS-Se Nps）、氟加纳米硒组（F+SeⅠ、Ⅱ、Ⅲ组:依次饮用150 mg/L Na F并灌胃0.5、1、2μg/g bw/d的CS-Se Nps）。在第45、90、120d进行开场及八臂迷宫行为学试验。试验18周后,采用F-选择电极法检测股骨骨氟含量;采用苏木素-伊红（HE）染色,尼氏（Nissl）染色观察小鼠海马形态学变化;ELISA法检测海马神经递质含量以及血清谷胱甘肽S转移酶（GSTs）、还原型谷胱甘肽（GSH）含量;生化检测试剂盒检测氧化应激相关因子含量;q RT-PCR法以及Western Blotting技术检测谷氨酸受体和ERK/CREB信号通路相关因子的基因及蛋白的表达水平。【结果】行为学试验:120 d的开场试验中,与C组相比,F组小鼠进入中心区域的次数、时间、距离明显减少,而F+Se组进入中心区域的次数、行走的路程和停留的时间与F组相比则显著升高。八臂迷宫实验中,随着学习次数的增加,小鼠参考记忆错误与工作记忆错误逐渐趋于平稳。F组小鼠工作记忆错误率与C组相比有升高趋势,而与F组相比,F+SeⅡ组和F+SeⅢ组小鼠的工作记忆错误率及参考记忆错误率有降低的趋势。HE染色:C、SeⅠ、SeⅡ组小鼠海马各区神经细胞形态结构清晰完整,排列紧密,着色均匀;F组小鼠海马各分区的神经细胞形态不规则,结构模糊,排列散乱,染色不均;F+SeⅠ组和F+SeⅡ组小鼠海马各分区细胞形态都得到一定程度的改善。尼氏染色:C、SeⅠ、SeⅡ组小鼠海马各分区神经细胞整齐分布且密集,胞质内可见丰富的尼氏体;F、SeⅢ、F+SeⅢ组小鼠海马各分区神经细胞排列不规则,胞质内尼氏体减少甚至消失;F+SeⅠ、F+SeⅡ组小鼠海马各分区的神经细胞结构较为清晰。与C组相比,F组小鼠海马各区存活神经元数目显著减少（P＜0.05）;与F组相比,F+SeⅡ组小鼠海马CA1和DG区存活神经元数目显著增多（P＜0.01）。神经递质含量:与C组相比,F组海马中Glu、GABA和HIS含量显著升高（P＜0.001）,Ach含量显著降低（P＜0.001）,与F组相比,F+Se组GABA和HIS含量显著降低（P＜0.001）,Glu和Ach含量显著升高（P＜0.001）。氧化应激标志物变化:F组,SeⅠ组和SeⅡ组处理小鼠血清GST含量与C组相比极显著降低（P＜0.001）,并且F与CS-Se Nps共处理组GST含量均显著高于F组（P＜0.001）;F和SeⅠ组小鼠海马组织GSH-Px m RNA相对C组表达水平显著降低（P＜0.05）,而与F组相比,F+SeⅡ和F+SeⅢ组小鼠海马GSH-Px m RNA的表达水平显著升高（P＜0.05）。基因表达:与C组相比,F组GluR1和BDNF mRNA表达显著升高（P＜0.05）,MEK与CREB m RNA表达显著降低（P＜0.05）;与F组相比,F+SeⅠ组MEK m RNA表达显著升高（P＜0.001）,BDNF m RNA表达显著降低（P＜0.05）,F+SeⅡ组NMDAR1、GluR1和NMDAR2B、ERK1/2 mRNA表达显著降低（P＜0.05）,CREB m RNA表达显著升高（P＜0.01）,F+SeⅢ组BDNF m RNA表达显著降低（P＜0.01）。蛋白表达:与C组相比,F组NMDAR1、NMDAR2B和ERK1/2、CREB蛋白表达显著增加（P＜0.01）,p-ERK1/2、p-CREB、BDNF蛋白表达显著减少（P＜0.05）;与F组相比,F+SeⅠ组和F+SeⅡ组CREB、ERK1/2表达显著降低（P＜0.05）,F+SeⅢ组NMDAR2B、p-CREB和BDNF蛋白表达显著升高（P＜0.05）。【结论】NaF诱导小鼠海马组织发生损伤,导致学习记忆障碍,1μg/g bw/d的CS-Se Nps可缓解氟诱导的海马病理损伤,恢复小鼠的学习记忆能力。1μg/g bw/d和2μg/g bw/d的CS-Se Nps可能是通过调节氟暴露小鼠海马组织中GABA、HIS和Ach的含量来缓解氟诱导的神经递质异常;上调GSH-Px基因的表达以及GST的活性来抑制氟诱导的氧化应激;进一步调节ERK/CREB通路中p-CREB和BDNF的表达激活,进而缓解了氟诱导的神经毒性。
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