目的冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease,CAD）以内皮功能不全为始动因素,继而发生粥样硬化斑块,斑块破裂,血管闭塞,最终导致慢性心肌缺血或急性心肌梗死,已经成为全球死亡率最高的疾病之一。目前认为CAD是一个慢性炎症性疾病,而固有免疫调节机制贯穿CAD的整个病理过程。晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products,RAGE）是免疫球蛋白超家族的成员之一,其与配体结合后可启动多条信号通路,引起氧化应激和炎症反应。我们前期通过蛋白组学分析,筛选出CTRP1和HMGB2这两个RAGE的新配体。目前仅有少量报道提示CTRP1和HMGB2具有促炎作用,但其在CAD中的效应仍不明确。本论文拟通过临床样本和体内外实验研究CTRP1,HMGB2对冠状动脉粥样硬化性心脏病的具体效应及机制,加深对CAD本质的理解,识别CAD高危人群,为早期预测和临床治疗提供重要的靶点和途径。方法一、本文从三个层面探讨CTRP1通过RAGE对冠心病发病机制的调控作用及分子机制:1)CTRP1促进单核巨噬细胞脂质累积和炎症反应:分离并培养人原代单核细胞,观察CTRPs在单核细胞—巨噬细胞—泡沫细胞转化成熟过程中的表达差异情况。从转录水平研究CTRP1促进脂质累积和炎症反应的具体作用机制。2)CTRP1损害内皮舒张功能的机制研究:利用体内小鼠提睾肌血管舒张功能检测平台和体外血管环检测平台,评价野生型、CTRP1敲除及注射CTRP1重组蛋白小鼠血管内皮依赖性舒张功能,并探索具体的分子发生机制。3)CTRP1促进动脉粥样硬化的机制研究:收集临床血清样本评估CAD患者和健康志愿者血清中CTRP1水平差异,分析CTRP1与CAD发生的相关性。检测人斑块组织内CTRP1的分布,研究CTRP1对血管壁炎症、内皮—炎性细胞的相互作用的影响。并通过建立apoE-/-和CTRP1-/-/apoE-/-小鼠模型,验证CTRP1的促动脉粥样硬化效应。二、本文探讨RAGE关键配体HMGB2对心肌梗死患者的心肌损伤效应及机制:1)收集STEMI患者和健康体检对照者血清,分析HMGB2的水平与心肌梗死的严重程度及1个月后主要不良心脏事件（MACE）的相关性。2)建立大鼠心肌梗死模型和H9C2细胞缺氧损伤模型,研究HMGB2对心肌缺氧损伤的影响。3)阐述HMGB2对心肌细胞炎症,凋亡,自噬异常的影响。结果1)血清CTRP1增高水平与动脉粥样硬化的程度和严重性密切相关;2)体外实验证实oxLDL刺激巨噬细胞后,通过激活核转录因子PPAR-γ,介导CTRP1的大量表达,进而促进脂质累积和炎症因子释放;3)体内外实验证实CTRP1通过与RAGE结合,上调arginase-1,竞争催化L-精氨酸,引起生理性NO合成减少,最终表现为内皮细胞依赖性舒张功能障碍;4)体内外实验证实CTRP1促进eNOS脱偶联,内皮细胞ROS生成增多,增加血管壁内皮细胞的损伤和炎症;5)体内外实验证实CTRP1具有促炎促动脉粥样硬化的重要作用;6)心梗后血清HMGB2水平与MI严重程度及1个月MACE事件具有相关性;7)心肌缺氧损伤中HMGB2通过促进ROS生成增加,促进炎症反应,细胞凋亡和自噬清除障碍。结论1)RAGE新配体CTRP1通过促进巨噬细胞脂质累积和炎症,诱导内皮舒张功能受损,干扰CAD血管稳态,最终加速动脉粥样硬化的发生发展;2)RAGE新配体HMGB2通过促进心肌炎症反应,细胞凋亡和自噬异常,最终加重心肌缺氧损伤。