【摘 要】
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结直肠癌是常见的下消化道恶性肿瘤之一,它的发生和发展是结肠上皮细胞中遗传和表观遗传改变逐渐累积的结果。表观遗传变化通过影响癌细胞中基因表达、染色质结构和稳定性等过程调控了癌症的发生发展。为了系统性研究表观遗传动态变化在肠道肿瘤炎癌转化过程中的作用,本研究利用AOM/DSS诱导的小鼠炎癌转化模型和高通量测序技术,取5个时间点（0、2、4、7、10周）的小鼠结直肠或肿瘤组织,完成转录组测序及5种组蛋白
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结直肠癌是常见的下消化道恶性肿瘤之一,它的发生和发展是结肠上皮细胞中遗传和表观遗传改变逐渐累积的结果。表观遗传变化通过影响癌细胞中基因表达、染色质结构和稳定性等过程调控了癌症的发生发展。为了系统性研究表观遗传动态变化在肠道肿瘤炎癌转化过程中的作用,本研究利用AOM/DSS诱导的小鼠炎癌转化模型和高通量测序技术,取5个时间点（0、2、4、7、10周）的小鼠结直肠或肿瘤组织,完成转录组测序及5种组蛋白修饰（H3K27ac、H3K4me1、H3K4me3、H3K9me3和H3K27me3）的ChIP-seq测序。每组实验取3只小鼠作为生物学重复,共获得了105个测序结果（15个RNA-seq,15个Input基因组测序,75个ChIP-seq）。多元隐马尔科夫模型可用于学习和表征染色质状态的分析,基于此我们绘制了全基因组染色质状态动态图谱。根据5种组蛋白修饰的组合和空间位置我们将基因组分为13个染色质状态,又归类于5种有功能的染色质元件:增强子（enhancer）、启动子（promoter）、转录抑制（repressed）、异染色质（heterochromatin）和静息态（quiescent）。整合基因表达、染色质状态转换及组蛋白修饰信号强度的变化,我们对炎癌转化过程中染色质状态的变化、功能及其可能的调控机制进行了研究。研究结果表明:（1）在炎癌转化的过程中,增强子（enhancer）和异染色质（heterochromatin）区域在基因组上覆盖率增多,转录抑制（repressed）、启动子（promoter）和静息态（quiescent）区域的覆盖率下降。这提示染色质的开放性和基因转录活性的提高在炎癌转化过程中可能发挥着重要作用。（2）在方法学上,我们首次将转录组水平时序性分析方法用于表观遗传组学研究。基于组蛋白修饰H3K27ac在炎癌转化过程中的信号富集强度,我们运用ma Sig Pro回归分析鉴定出变化趋势一致且有功能的基因集,并发现了新的enhancer位点,这可能为结直肠癌诊断和治疗提供新靶点。（3）Wnt和NF-k B等关键信号通路的下游靶基因的表达随着炎癌转化过程发生动态变化,组蛋白修饰,特别是增强子上的H3K27ac的变化,可能参与了信号通路靶基因表达的调控。（4）数据分析预测转录因子Otx2在炎癌转化过程中可能发挥重要功能;我们通过实验证明在结直肠癌中,OTX2可能是一个抑癌基因。它通过调控下游IFITM家族的靶基因抑制结直肠癌细胞的迁移和肿瘤发生。综上所述,H3K27ac和增强子区域在结直肠炎癌转化过程中,在基因组上明显增加,可能参与调控多条信号通路靶基因的表达。我们首次发现OTX2可能作为抑癌基因在结直肠癌中起作用,并且可调控下游IFITM家族等靶基因来抑制肿瘤的形成。本研究为结直肠癌炎癌转化的表观遗传学机制研究提供了重要数据,为结直肠癌的诊断治疗提供了新的潜在靶标。
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