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研究背景抗菌药物过度使用是目前全球优先关注的卫生健康问题。在新生儿,尤其是极低出生体重儿（very low birth weight infant,VLBWI）由于其特殊的宫内暴露因素以及自身各器官系统、包括免疫功能发育极不成熟,生后在新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit,NICU）住院期间抗菌药物过度暴露尤为严重。越来越多的研究表明,抗菌药物的过度使用可增加VLBWI严重并发症及死亡的风险。目前欧美国家主要从限制抗菌药物应用的持续时间、选择病原菌敏感的抗菌药物等精细化管理方面来规范新生儿抗菌药物的合理使用,但在抗菌药物使用负担更重的发展中国家,尚无针对VLBWI抗菌药物使用的大样本真实世界研究（real world study,RWS）。而且临床上大多数抗菌药物的说明书中均无新生儿的剂量说明,导致新生儿这个特殊的群体普遍存在着严重的抗菌药物超说明书使用现象,经验性用药是否安全有效尚缺乏来自临床真实世界的药代动力学验证。因而,详细了解早产儿在NICU住院期间抗菌药物暴露的真实情况、确诊感染的致病菌及其耐药性、选择合理的经验性用药至关重要。本研究拟基于中国北方新生儿协作网（Sino-northern Neonatal Network,SNN）和前瞻性早产儿出生队列（Chinese Adverse PRognosis of VEry Preterm infants cohort,CARE Preterm）,进行RWS探讨多中心NICU中VLBWI抗菌药物过度暴露的现状及其与不良预后的关系,并结合确诊败血症的病原菌分布及耐药情况,探索临床上经验性抗菌药物选择的合理性,进一步对目前新生儿常用的抗菌药物哌拉西林他唑巴坦,进行基于药代动力学-药效学（pharmacokinetics/pharmaco-dynamics,PPK）模型治疗早发型败血症（early-onset sepsis,EOS）的临床验证,为规范VLBWI在NICU住院期间抗菌药物的合理使用提供真实世界证据。方法首先在2019年1月1日至2021年6月30日期间进行前瞻性多中心队列研究,收集来自SNN的21家NICUs收治的VLBWI的临床资料,描述性分析VLBWI的抗菌药物使用率（antibiotic use rate,AUR,患儿使用≥1种抗菌药物的日历天数除以总住院天数）、抗菌药物使用天数（days oftherapy,DOT,患儿使用每1种抗菌药物使用的累积天数）/1000天患者住院日（patient days,Pd）及抗菌药物疗程,新生儿败血症病原菌分布及耐药性情况。依据AUR四分位数,将应用抗菌药物的无败血症或坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis,NEC）的早产儿分为4组,采用单因素及多因素logistic回归,分析经验性AUR与VLBWI综合不良结局的关系,综合不良结局定义为死亡或严重并发症,包括以下任一种:中重度支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia,BPD）、脑室周围白质软化（Periventricular leukomalacia,PVL）、3期及以上早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity,ROP）。在2019年6月1日至2019年10月31日进行前瞻性单中心Ⅱ期临床研究。基于现有的NONMEM建立的哌拉西林他唑巴坦PPK模型（Cohen-Wolkowiez,2014）确定给药方案（90mg·kg-1,q8h,同2月以上儿童说明书剂量）。采用NONMEM模型及机会采血法测定药效学（pharmacodynamics,PD）目标（70%给药间隔内游离药物浓度高于最低抑菌浓度）。主要结局指标为临床治疗失败率,次要结局指标包括:PD达标率、哌拉西林他唑巴坦治疗周期、住院时间、出生一个月内的死亡比例、不良事件发生率。结果1.多中心NICU中VLBWI抗菌药物的过度暴露:研究期间共纳入2403例VLBWI,抗菌药物使用比例为93.8%（2244/2403）,总体AUR为0.48,抗菌药物使用天数562.0DOT/1000Pd,抗菌药物疗程的中位持续时间为13天（IQR,7.5,21天）,抗菌药物疗程＞7天者占76.4%,＞14天者占41.2%;最常用的三种抗菌药物为第三代头孢菌素（69.9%,185.5DOT/1000Pd）、青霉素加酶抑制剂（56.4%,117.6 DOT/1000Pd）和碳青霉烯类抗菌药物（40.6%,107.3DOT/1000Pd）。2.多中心NICU中VLBWI抗菌药物过度暴露与不良结局的关系:研究期间纳入应用抗菌药物的无败血症或NEC的VLBWI共2001例,患儿AUR中位数为0.48（IQR 0.30,0.69）。多因素logistic回归分析发现,处于AUR分组较高的两组VLBWI,AUR Q4 组和 AUR Q3 组 VLBWI 较 AUR Q1 组 VLBWI 的 BPD（分别为 adjusted odds ratios（aOR）2.46,95%CI 1.42-4.28,aOR2.51,95%CI 1.45-4.36）及综合不良结局（分别为 aOR2.97,95%CI 1.99-4.44,aOR 1.85,95%CI 1.23-2.79）的发生率更高,并且 AUR每增加 1 0%与综合不良结局（aOR 1.18,95%CI1.12-1.24）和 BPD（aOR 1.11,95%CI 1.04-1.18）的发生率增加相关。3.多中心NICU中VLBWI确诊败血症的病原菌分布及耐药性:研究期间共纳入124例血培养阳性确诊败血症的VLBWI,获得126株阳性病原菌,血培养阳性率4.5%,败血症疗程中所用抗菌药物以碳青霉烯类及第三代头孢菌素最常见（分别为84.7%、73.4%）,最常见的阳性病原菌为肺炎克雷伯杆菌（28株）和大肠埃希菌（22株）,其对第三代头孢菌素类抗菌药物耐药率分别为75.0%和68.2%,对碳青霉烯类抗菌药物耐药率分别为25%和0%。总体感染病原菌也以革兰氏阴性菌感染占多数（58.7%）,其对第三代头孢菌素类抗菌药物总体耐药率达56.8%,多重耐药菌株占32.4%,哌拉西林他唑巴坦耐药率仅为6.8%。4.单中心NICU中哌拉西林他唑巴坦治疗EOS的模型临床验证:纳入49例住院新生儿,其中8例（16.3%）新生儿临床治疗失败。47例（95.9%）新生儿达到PD目标。哌拉西林他唑巴坦的平均（SD,范围）治疗周期和住院时间分别为100.1（62.2,36.2-305.8）小时和31（30,5-123）天,随访至出生后1月,无明显不良事件发生,亦无感染相关死亡发生。结论1.多中心NICU中VLBWI存在抗菌药物过度暴露,抗菌药物使用比例高且疗程长,非确诊感染VLBWI的抗菌药物过度暴露与BPD及综合不良结局的发生率增加相关。2.多中心VLBWI确诊败血症患儿血培养阳性病原菌以革兰氏阴性菌为主,肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌最常见且均对第三代头孢菌素有较高耐药性,而哌拉西林他唑巴坦的耐药率低,可作为VLBWI可疑败血症的经验性抗菌药物。3.临床真实世界数据评估模型验证的哌拉西林他唑巴坦给药方案对EOS治疗安全有效,基于模型的验证方法可能有助于新生儿其他经验性抗菌药物合理安全用药的探索。