近年来，纳米技术的发展为许多吸收差的药物分子（尤其是BCSⅣ类和生物大分子药物）的口服递送带来了希望。许多纳米粒已被用于口服药物递送的研究，并取得了一定的进展和成效。但是生物体胃肠道内的肠黏膜屏障在防御病原体和外来粒子侵袭的同时也严重阻碍了纳米粒口服递药的效率，导致其口服生物利用度不理想。肠黏膜屏障主要由肠上皮细胞层屏障和黏液层屏障组成，它是机体重要的生理和生化防御系统，同时也是限制药物和纳米粒吸收的主要原因。其中，肠上皮细胞通过细胞间的紧密连接构成一层致密的细胞层屏障，极大地限制了纳米粒的跨膜转运;而高黏弹性的黏液屏障可以通过黏附作用和空间阻滞作用，迅速捕捉和消除纳米粒，限制了纳米粒到达上皮细胞进一步吸收。因此，设计高效的口服纳米载体以克服肠黏膜屏障并探索其促吸收的机制对提高药物的口服吸收具有重要意义。　　本文的第一部分，针对肠上皮细胞层屏障，为解决传统纳米粒跨膜转运效率低和普通主动转运纳米粒“入胞容易出胞难”的问题，基于免疫球蛋白G(IgG)通过新生儿Fc受体(FcRn)介导高效跨越消化道上皮细胞的机制，尝试设计能够靶向于肠上皮细胞膜表面的FcRn的仿生型主动转运纳米粒(FMSNs)，以实现纳米粒的高效单向跨胞转运，从而有效克服肠上皮细胞层屏障。　　首先设计并合成了能与FcRn特异性结合的小肽配基(FcBP)，通过计算机模拟对接实验发现FcBP/FcRn复合物的作用模式具有pH依赖性。接着采用溶胶一凝胶方法合成介孔硅纳米粒(MSNs)，通过酰胺化反应将FcBP共价连接到MSNs表面，制备得到FMSNs。FMSNs的平均粒径约为80nm，Zeta电位在+30mV左右，TEM下观察FMSNs呈现类球形，粒度分布均一。红外光谱研究证实FMSNs成功连接了FcBP，采用BCA法测定了每个载体表面连接的FcBP个数约为98.2。　　采用异硫氰酸荧光素为荧光探针，以未连接FcBP的MSNs为对照，研究FMSNs在Caco-2细胞模型上的内吞、胞内转运和出胞情况。结果表明，FMSNs的细胞摄取显著高于未经修饰的MSNs，同时具有一定的pH依赖性;而加入FcBP后，FMSNs的摄取量降低1.3倍。FMSNs通过FcRn介导的主动转运途径进入细胞后，在胞内通过早期内涵体转运，与溶酶体转运途径无关，而MSNs被摄取后会被转运至溶酶体。最后，约有4.2％的FMSNs能在6h内以完整的颗粒形式高效单向的跨过Caco-2细胞单层。　　采用免疫组化技术证实了SD大鼠幼鼠十二指肠有FcRn的表达。进一步以SD大鼠幼鼠为模型动物，探究FMSNs在十二指肠肠绒毛的吸收、体内分布及生物安全性。结果表明，FcBP的功能性修饰提高了纳米粒的肠道吸收，FMSNs能穿过十二指肠的肠上皮细胞层屏障，进入黏膜固有层，进一步通过血液循环进入体内表达有FcRn的组织器官，且生物相容性良好。以上研究结果表明，FMSNs能够通过受体介导的主动转运有效克服肠上皮细胞层屏障，实现纳米粒高效单向跨膜转运。　　本文的第二部分，针对黏液屏障，启发于胃肠道内大部分菌群具有棒状或类棒状结构的现象，我们首次从纳米粒形状这个粒子的物理属性考察其对粒子黏液穿透性的影响及其微观机制。首先制备了不同形状但具有相同表面电荷及化学性质的介孔硅纳米粒（MSNS1、MSNS2和MSNRs）。MSNS2和MSNRs粒径约为200nm，MSNS1粒径为100nm，三种纳米粒的zeta电位均为-5mV。TEM观察MSNS1和MSNS2均为球状结构，MSNRs为棒状结构。同时制备了聚乙二醇(PEG)修饰的介孔硅纳米粒（PEG-MSNS1、PEG-MSNS2和PEG-MSNRs）。荧光定量结果表明，每个MSNS1、MSNS2和MSNRs纳米粒约嫁接500个异硫氰酸罗丹明(RITC)分子，因此能够确保多粒子追踪实验中不同实验组之间具有相同的分辨率。同时，通过考察荧光标记纳米粒与人工胃肠液孵育后荧光光谱的变化及纳米粒结构变化评价纳米粒在人工胃肠液中的稳定性。结果表明，MSNS1-RITC、MSNS2-RITC和MSNRs-RITC在SGF和SIF中能有效地避免RITC荧光分子的泄露，同时也具有较好的结构稳定性。载药实验结果表明，喜树碱(CPT)通过无定型方式载入介孔硅纳米粒中，CPT-MSNS1、CPT-MSNS2和CPT-MSNRs的载药量均约为18％，且三者的释放特征曲线无显著性差异。此外，我们制备了棒状和球状磷酸钙纳米粒以验证形状效应对于纳米粒黏液穿透影响的普适性。　　采用多粒子追踪、三维重构、超分辨率显微镜等技术评价不同形状纳米粒在黏液中的运动能力、微观运动方式及机制的差异。结果表明，棒状纳米粒在黏液中的扩散速度高于球状纳米粒。在t=1s时，MSNRs的均方位移(MSD)分别是MSNS2和MSNS1的5.7和3.3倍。三维定性结果表明棒状纳米粒相较于球状纳米粒在黏液中具有更好黏液扩散和渗透效率，棒状纳米粒能够沿z轴扩散并直至上皮细胞层。采用受激发射损耗显微(STED)技术进行纳米粒微观机制研究，结果表明:棒状粒子特有的“旋转—跳跃”运动方式促进了其在网格状黏蛋白结构中的扩散速度。　　最后，通过在体和离体水平实验对不同形状MSNs粒子在体内过程进行考察。胃肠道滞留实验结果表明形状效应对于纳米粒的胃肠道滞留时间有明显影响，MSNRs的胃肠道滞留时间远远超过MSNS1和MSNS2。同时，粒径效应对于纳米粒在胃肠道的滞留也有一定的影响，即粒径越小越有利于纳米粒的黏液渗透，从而有延长其在胃肠道的滞留时间。SD大鼠小肠组织切片实验结果表明棒状纳米粒在肠段中较球状纳米粒具有更好的黏液穿透能力。离体吸收研究结果表明对比MSNS1和MSNS2，MSNRs能够显著提高CPT的肠黏膜渗透性。　　本文针对纳米粒口服递送过程中的肠黏膜屏障，一方面利用肠上皮细胞上的FcRn设计并制备了具有高效单向跨膜转运能力的仿生型纳米粒(FMSNs)，解决纳米粒“入胞容易出胞难”的问题;另一方面考察形状效应对纳米粒黏液穿透能力的影响，并从纳米粒的微观运动方式阐述其产生黏液穿透能力差异的具体机制。以期分别克服肠上皮细胞层屏障和黏液屏障，同时研究纳米粒高效克服肠上皮细胞层屏障和黏液屏障的具体机制，为设计高效的口服纳米载体克服肠黏膜屏障提供一些新思路与新想法。