孤啡肽（Nociceptin/Orphanin FQ,N/OFQ）是阿片受体样受体（Nociceptin/orphanin FQ receptor,NOP receptor）的内源性配基。孤啡肽同经典的内源性阿片肽在结构上有很高的同源性,但不结合经典阿片受体。孤啡肽受体是与经典阿片受体具有60%同源性的G蛋白偶联受体。孤啡肽和它的受体系统调节了许多生物学功能,进一步了解该系统的生理学和病理学作用需要NOP受体新的有效的激动剂和拮抗剂。 过去五年来,研究者已经在设计和发现NOP受体高效的肽类激动剂和拮抗剂方面取得了显著的进步,一些对N/OFQ的修饰增加了其生物效价,我们首先合成了两个系列的N/OFQ相关类似物,用以研究这些不同修饰之间的组合关系。我们组合的修饰包括:（a）Phe⁴→（pF）Phe⁴;（b）Ala⁷,Ala¹¹→Aib⁷,Aib¹¹;（c）Leu¹⁴,Ala¹⁵→Arg¹⁴,Lys¹⁵。第一个系列的N-末端为Phe,第二个系列的N-末端为Nphe,所有的类似物都是C-末端酰胺化。 这些化合物通过大鼠脑细胞膜亲和试验和小鼠输精管实验进行了检定。结果显示第一系列的化合物都有比N/OFQ更高的亲和性效价。它们的亲和力（pKi）从10.08到10.78。这比N/OFQ的亲和力（pKi 9.33）高6到28倍。而在小鼠输精管实验中,第一系列类似物表现出是NOP受体完全激动剂,同时显示出比N/OFQ(pEC₅₀ 7.50)高的激动效价(pEC₅₀ 8.49～9.37)。特别是类似物[（pF）Phe⁴,Aib⁷,Aib¹¹,Arg¹⁴,Lys¹⁵]N/OFQ-NH₂是一个高效的NOP受体激动剂,它的pKi为10.78;pEC₅₀为9.37。 第二系列的类似物在MVD实验中都竞争性地拮抗N/OFQ的作用。在小鼠输精管实验中,这些肽在10μM浓度下仍未表现出任何残余的激动活性,第二系列的类似物的pA₂从7.14到8.39。而在受体亲和实验中,它们的pKi值为9.08～9.99。其中[Nphe¹,（pF）Phe⁴,Aib⁷,Aib¹¹,Arg¹⁴,Lys¹⁵]N/OFQ-NH₂是一个最好的NOP受体拮抗剂（pA₂=8.39）,并显示了较高的亲和性（pKi=9.99）。 我们进一步通过其它一些生物学活性试验检定了[（pF）Phe⁴,Aib⁷,Aib¹¹,Arg¹⁴,Lys¹⁵]N/OFQ-NH₂和[Nphe¹,（pF）Phe⁴,Aib⁷,Aib¹¹,Arg¹⁴,Lys¹⁵]N/OFQ-NH₂。在小鼠结肠实验中,[p（F）Phe⁴,Aib⁷,Aib¹¹,Arg¹⁴,Lys¹⁵]N/OFQ-NH₂显示是比N/OFQ强的NOP受体的高效激动剂。而[Nphe¹,（pF）Phe⁴,Aib⁷,Aib¹¹,Arg¹⁴,Lys¹⁵]N/OFQ-NH₂在该试验中仍然表现为NOP受体的拮抗剂。 在小鼠甩尾实验中,比较[p（F）Phe⁴,Aib⁷,Aib¹¹,Arg¹⁴,Lys¹⁵]N/OFQ-NH₂与N/OFQ在同一实验条件下的作用,显示出前者比N/OFQ更高效,作用持续时间更长。[Nphe¹,（pF）Phe⁴,Aib⁷,Aib¹¹,Arg¹⁴,Lys¹⁵]N/OFQ-NH₂侧脑室注射后产生了强的抗伤害性感受作用,而且作用持续60分钟。 在心血管系统实验中,[p（F）Phe⁴,Aib⁷,Aib¹¹,Arg¹⁴,Lys¹⁵]N/OFQ-NH₂能降低麻醉大鼠的平均动脉压。虽然[Nphe¹,（pF）Phe⁴,Aib⁷,Aib¹¹,Arg¹⁴,Lys¹⁵]N/OFQ-NH₂本身对大鼠平均动脉压无影响,但其能显著拮抗N/OFQ所引起的大鼠平均动脉压的