急性术后疼痛是伴随手术过程发生的一种常见且亟待解决的问题,通常发生在术后48小时。急性术后疼痛会严重影响患者的生活质量和功能恢复,增加术后并发症的发生概率,延长患者的住院时间。目前,术后疼痛的管理主要通过止痛药物来实现。但这些药物,尤其是阿片类药物,应用过程中会产生严重的副作用,如恶心,呕吐和呼吸抑制等。最近几年,使用局部麻醉药(局麻药)诱导周围神经阻滞(PNB)凭借其镇痛效果明确、并发症少等优点,已逐渐被应用于术后镇痛中。然而,由于局麻药的分子量较低,单次注射产生镇痛的持续时间通常只有几个小时,难以满足临床应用的要求。虽然通过导管连续输注局麻药可实现长效镇痛,但导管置入常伴有多种并发症,如导管脱落、硬膜外血肿和神经损伤等。局麻药缓释制剂是延长局麻药镇痛持续时间的重要方法。聚(乳酸-乙醇酸共聚物)微球(PLGA MS)因其优异的生物可降解性、生物相容性和在生产储存过程中的稳定的物理化学性质得到了广泛的应用。目前,PLGA微球已成功搭载多种局麻药,如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因等,实现了长达6–24小时的神经阻滞。然而,MS的原位性较差,注射后可能沿着注射部位肌间隙扩散。此外,微球的药物释放存在初始突释,可能影响阻滞持续时间,甚至产生局部或全身毒性。近年来,温敏聚合物水凝胶作为局部载药系统逐渐引起广泛关注。在低温状态下,药物可以被均匀地分散到聚合物溶液中并通过注射器注入体内。当暴露于体温时,聚合物溶液迅速转变成凝胶制剂,形成原位贮库,实现药物的局部长期缓释。目前温敏性水凝胶已被应用于在药物传输、抗粘连和组织工程等众多领域中。为解决局麻药临床应用中存在的问题,提高其术后镇痛效果,本研究合成了粒径均一性能优良的PLGA微球和温敏性PLGA-PEG-PLGA水凝胶,并通过低温搅拌法制备了水凝胶/微球复合载药系统(Gel-MS)。该载药系统可实现BUP的原位持续缓慢释放,且无明显初始突释现象。大鼠坐骨神经阻滞模型表明,Gel-MS系统的镇痛效果远远强于单纯的微球和凝胶制剂。同时,加入DEX后,Gel-MS系统的镇痛效果进一步增强,且进入循环系统和各大器官的药物含量明显减少。具体研究方案包括以下几个部分:1)BUP碱以及搭载BUP的PLGA微球的制备本研究以盐酸布比卡因为原料,通过碱沉淀方法制备了布比卡因碱。随后,我们采用水包油的方法制备了载BUP的PLGA微球(MS/BUP)。此方法简单易行,制备的微球粒径均一,载药量高。通过SEM观察到微球粒径约为15μm,表面光滑。2)搭载BUP的Gel-MS系统用于长效镇痛本研究制备了由PLGA-PEG-PLGA水凝胶(Gel)和MS/BUP组成的原位可注射性Gel-MS系统,并通过一系列体外和体内检测对其进行了表征。结果显示,在Gel-MS系统中,BUP的释放受到内部MS和外部Gel基质的共同调节,可在体外持续释放,且无明显初始突释现象。更重要的是,Gel的引入将微球有效地固定在原位,提高了局部药物浓度。大鼠坐骨神经阻滞实验表明,与MS/BUP和Gel-BUP组相比,单次注射Gel-MS/BUP所引起神经阻滞时间明显延长。组织病理学结果表明,Gel-MS/BUP具有良好的生物降解性和生物相容性。3)顺序释放DEX和BUP的Gel-(DEX-MS/BUP)系统用于协同给药,长效镇痛在Gel-MS/BUP的基础上,我们在凝胶内搭载α2肾上腺素能受体激动剂DEX作为局麻药的辅助剂(即Gel-(DEX-MS/BUP)),通过协同给药进一步提高镇痛效果。在该复合物中,DEX优先从凝胶中释放,与α2受体结合并收缩局部血管,以抑制随后释放的BUP被吸收入血。随后,BUP从Gel-MS系统中持续释放,阻滞局部周围神经,从而实现长效镇痛。总之,在Gel-MS中搭载局麻药BUP和α2肾上腺素能受体激动剂DEX,可以通过二者的顺序释放和协同作用,可实现镇痛效果的大幅度提高。综上所述,本实验制备的Gel-MS/BUP复合体系具有良好的温敏性,在室温下为液体,可通过注射器注射到坐骨神经周围,并在体温的刺激下迅速转变成凝胶。同时,Gel-MS系统具有良好的原位性和缓释作用,可显著提高局麻药的镇痛效果。此外,该复合体系具有良好的可降解性和生物相容性。在Gel-MS/BUP中加入α2肾上腺素能受体激动剂DEX作为局麻药辅助剂,可进一步提升缓释系统的镇痛效果。