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研究背景:狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)最常见的临床表现,肾脏损害的程度是影响SLE预后的重要因素。随着糖皮质激素、环磷酰胺、霉酚酸酯等免疫抑制剂在LN中的运用,LN治疗取得了长足的进步,但仍有部分患者治疗无效。而且感染、肝肾毒性、骨髓抑制等严重副作用在很大程度上限制了其广泛应用,促使人们寻求更为有效的办法以解决免疫抑制剂所带来的诸多问题。环氧化酶(cyclooxygenase,COX)是前列腺素(prostaglandin,PG)合成过程中的限速酶,近年来发现COX有两种同功酶COX-1、COX-2, COX-2是与炎症相关的酶,其可被内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞所分泌的炎症介质所诱导产生。两者均可将花生四烯酸代谢成各种前列腺素产物。前列腺素的合成在肾脏中非常活跃,PG在肾血流、肾小球滤过率、肾素释放以及水电解质方面起着重要的平衡、调节作用。在狼疮性肾炎小鼠肾内COX-2表达增高、其代谢产物TXA2的产生增加,<WP=7>前列腺素E2参与了鼠狼疮性肾炎的发病过程 。使用特异性COX-2抑制剂是否能抑制LN的炎症反应,减少蛋白尿、保护肾功能、延缓肾小球硬化的进展,目前研究尚少。目的: 探讨MRL/ lpr狼疮小鼠肾组织COX-2的表达及特异性COX-2抑制剂对MRL/ lpr狼疮小鼠治疗作用及其有关机制。方法: MRL/ lpr狼疮小鼠随机分为两组:对照组和Rofecoxib组,观察两组小鼠24小时尿蛋白排泄量、血清肌酐、血清AngII、血清抗ds-DNA抗体结合率、尿6-Ket-F1α、尿TXB2、血清和尿中IL-6、TNF-a的变化以及肾组织病理改变及其COX-1、COX-2、TGF-β1、PAI-1及CD14+(单核细胞)在肾组织的表达。结果: ①Rofecoxib组与对照组比较,小鼠肾组织COX-1的表达差异无显著性。②Rofecoxib组小鼠肾组织COX-2的表达受抑,血清AngII及尿TXB2降低,与对照组比较差异有显著性。③Rofecoxib组小鼠血清和尿中IL-6、TNF-a水平明显降低,与对照组比较差异有显著性。④Rofecoxib组尿6-Ket-F1α及抗ds-DNA抗体结合率水平无明显变化,与对照组比较无显著性差异。⑤Rofecoxib组小鼠肾组织TGF-β1、PAI-1、CD14+的表达受抑,与对照组比较差异有显著性。⑥对照组小鼠肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)增厚,系膜基质增多;免疫荧光显示GBM上IgG沉积明显增加,与Rofecoxib组比较,差异有显著性。⑦对照组小鼠肾组织活动性指数评分增加,与Rofecoxib组比较,差异有显著性。⑧肾组织慢性指数评分两组间<WP=8>比较差异无显著性。⑨Rofecoxib组小鼠24小时尿蛋白排泄量、血清肌酐水平与对照组比较差异有显著性。结论: 选择性COX-2抑制剂(Rofecoxib)对MRL/ lpr自发狼疮小鼠狼疮性肾炎具有良好的治疗作用。能通过减少鼠肾组织单核细胞的浸润,减轻肾脏的炎症反应,从而减少肾组织COX-2的表达;选择性COX-2抑制剂能降低血管紧张素II及COX-2的代谢产物TXA2水平;选择性COX-2抑制剂具有免疫调节作用,可明显抑制细胞因子的产生,减少小鼠血清和尿中IL-6、TNF-α的水平;选择性COX-2抑制剂可抑制小鼠肾组织TGF-β1、PAI-1的表达,阻止细胞外基质的聚集;选择性COX-2抑制剂能防止免疫球蛋白IgG沉积于肾小球基底膜而引起的病理损害,降低狼疮小鼠尿蛋白排泄量,稳定肾功能,改善肾组织的病理损伤。