恐惧记忆是生物体遭受伤害性刺激时产生的一种强烈的负性情绪记忆。与伤害性刺激联合匹配后，特定中性刺激能够唤醒个体的恐惧反应，这一过程即为条件恐惧学习(Pavlovian fear conditioning)。环境中相似谱系的中性刺激也能引发恐惧反应，表现出恐惧泛化。过度的恐惧泛化将导致焦虑相关的精神疾病，如创伤后应激障碍综合症(Post-traumatic stress disorders; PTSD)。PTSD是与环境因素和基因因素密切相关的精神疾病，应激是其发病的重要诱因之一。大脑边缘系统的脑区包括海马、杏仁核和前额叶等是参与恐惧记忆的重要脑区。这些脑区的功能活动异常可能是介导恐惧泛化的重要机理及PTSD发病的重要病理。　　海马参与背景条件化恐惧记忆的形成和表达。我们发现，动物对无关背景的恐惧反应随着原始恐惧记忆的巩固而逐渐增强，泛化的恐惧记忆很容易消退。通过药理手段在训练前、训练后或提取前损毁或抑制双侧海马将显著阻断原始恐惧记忆的表达，记忆泛化也随之减弱;然而损毁或抑制单侧海马仅仅显著抑制泛化记忆的表达。通过光遗传技术仅在记忆提取时精准抑制单侧海马同样仅仅显著阻断泛化记忆的提取。我们计划采用能够特异阻断一级神经连接的突触传递的病毒体系进一步阐明海马环路在泛化中的重要作用。行为干预如新颖环境暴露或应激通过影响海马的活动分别降低或增强恐惧记忆的泛化。　　突触可塑性，长时程增强(Long-term potentiation，LTP)和长时程抑制(Long-term depression，LTD)被认为是学习与记忆的细胞机制。我们开发的短肽--Tat-A2能够特异阻断海马LTP的表达，系统注射Tat-A2靶向阻断LTP将阻断48小时点背景恐惧记忆的提取。工具药Tat-3Y已知能特异性阻断LTD的表达，系统或海马内注射Tat-3Y显著抑制恐惧记忆的泛化。　　应激能够损伤海马和前额叶的结构和功能。大鼠（F1代）出生后经历2-14天每天3小时的母婴隔离应激(Maternal separation，MS)。成年F1代MS雌雄大鼠的运动能力、焦虑水平、水迷宫空间学习和记忆能力以及背景恐惧学习记忆能力正常;但表现出不同程度的背景恐惧记忆消退的损伤，其前额叶layer2/3-layer5和海马SC-CA1通路的LTP显著受损。慢性氟西汀处理能够消除F1代MS雄性大鼠恐惧记忆消退的损伤。F1代MS雄性大鼠繁育的雌雄子代（F2代），虽然在水迷宫空间学习记忆能力，背景条件化恐惧学习记忆和恐惧消退方面均表现正常;但表现出明显的低焦虑样行为。F1代氟西汀治疗逆转了F1代MS雄性大鼠前额叶和海马DNA甲基化结合蛋白MeCP2的表达变化，可能阻止了潜在的遗传效力，同样挽救了F2子代的行为改变。这些结果提示早期生活应激导致了恐惧记忆消退的损伤，是PTSD的重要风险因子;氟西汀治疗能够逆转早期生活应激造成的损伤及其潜在的遗传效力。　　综上，我们首次报道了背景恐惧记忆的泛化过程依赖双侧海马的共同参与，阻断一侧海马的活动能够降低恐惧泛化;海马突触可塑性在背景恐惧记忆的精确提取过程中有重要作用。这些结果提示，恐惧记忆的泛化是原始恐惧记忆加工过程的产物，包含了复杂的脑活动变化过程。其次，我们发现氟西汀通过逆转前额叶和海马脑区的功能损伤消除了早期生活应激导致的亲本和子代的恐惧和焦虑行为的改变，这为治疗应激相关的精神疾病如PTSD提供了理论指导。