1-取代-N-(4,5-二氢-1-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-基)哌啶-4-甲酰胺化合物的合成及正性肌力活性研究

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心力衰竭(CHF)是导致心血管疾病死亡的重要原因,因此,寻找新的治疗心力衰竭的方法和药物,仍是当前和今后一段时间内心血管领域内最重要的课题之一。  PHR0007是2003年我课题组合成的活性显著的喹啉酮衍生物,其活性在各浓度条件下均强于或等于维司力农(vesnarinone)。所以作者设想了以 PHR0007为先导化合物对其进行结构修饰,即将哌嗪环变为哌啶环,将7位上的乙酰胺变为甲酰胺,同时改变支链苯环上的取代基,企图能找到正性肌力作用更强的化合物,这对于寻找新药和探索此类型化合物的构效关系具有一定的意义。(此处图片省略)  在本论文中,一系列1-取代-N-(4,5-二氢-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌啶-4-甲酰胺化合物被设计并合成,同时通过测定这些化合物对家兔离体左心房搏出量的影响,初步评价了此系列化合物的正性肌力活性。结果显示,某些衍生物在测试浓度下显示出比上市药物米力农强的正性肌力活性,尤其是化合物1-(2-氟苄基)-N-(4,5-二氢-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌啶-4-甲酰胺6a,在浓度为1×10–4 M时,以增强左心房搏出量11.92±0.35%的强度(米力农:6.36±0.13%),成为此系列衍生物中正性肌力活性最强的化合物。我们同时对那些具有正性肌力活性的化合物进行了变时性实验。论文中所合成的化合物都通过IR,1H-NMR,MS进行了确证。
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