【摘 要】
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盐酸雷洛昔芬（RLX）是治疗绝经后骨质疏松症的药物之一。RLX是一种苯并噻吩复合物,作为一种第二代选择性雌激素受体调节剂,对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性,例如,在骨组织和心血管系统（如:肝脏）与雌激素作用相同,而在乳腺和子宫则是雌激素受体拮抗剂;然而RLX却水溶性较差,使得RLX的口服生物利用度仅2%。虽然其他给药途径也是有效的,但是口服给药却是最方便的,因此提高RLX的水溶性是非常有
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盐酸雷洛昔芬（RLX）是治疗绝经后骨质疏松症的药物之一。RLX是一种苯并噻吩复合物,作为一种第二代选择性雌激素受体调节剂,对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性,例如,在骨组织和心血管系统（如:肝脏）与雌激素作用相同,而在乳腺和子宫则是雌激素受体拮抗剂;然而RLX却水溶性较差,使得RLX的口服生物利用度仅2%。虽然其他给药途径也是有效的,但是口服给药却是最方便的,因此提高RLX的水溶性是非常有必要的。本研究通过将盐酸雷洛昔芬制备成纳米制剂,以解决其水溶性问题,并尝试提高其疗效。主要研究内容包括盐酸雷洛昔芬纳米混悬剂的制备和通过口服给药抑制小鼠骨丢失从而治疗骨质疏松症的药效学研究及其作用机制的初步探究等。本研究具体内容如下:1、将纳米混悬剂的粒径、多分散指数（PDI）和Zeta电位作为评价指标,对盐酸雷洛昔芬纳米混悬剂（RLX-NSps）的处方和制备工艺进行优化。最终选择SPC作为稳定剂,药载比1:2（重量比）,通过超声法在25℃制备RLX-NSps的平均粒径为（91.17±0.73）nm,多分散指数（PDI）为0.20±0.03,Zeta 电位为（36.3±1.80）mV。2、透射电镜（TEM）分析显示RLX-NSps的形态和大小。结果显示RLX-NSps呈球形,比较均一。加入稳定剂有效的避免了 Ostawald熟化,提高RLX-NSps的稳定性;RLX-NSps在多种溶液（0.9%生理盐水、5%葡萄糖、PBS溶液和人工胃肠液）中12 h均能稳定存在;差示扫描量热法（DSC）和X-射线粉末衍射（XRD）结果表明RLX药物在RLX-NSps中以无定形结构存在;RLX-NSps选择1%蔗糖或者1%麦芽糖为最优冻干保护剂;通过测定RLX在不同介质中的饱和溶解度,确定其释放外液为含有0.1%Tween80的PBS溶液（pH=5.5）,可持续释放86%的药物,达到缓释的效果。3、本研究通过对C57BL/6小鼠连续口服给药3周和5周,进行了RLX-NSps体内抑制小鼠骨丢失的药效学实验。给药3周后与去势组相对比,RLX-NSps组和溶液组的骨密度和相关骨形态计量参数均有显著变化（去势组与溶液组的BV/TV、BS/BV和Tb.Th指标:P<0.05,其余均为P<0.01）,其中RLX-NSps组的骨密度和相关骨形态计量参数与溶液组的骨密度和相关骨形态计量参数之间的差异均有统计学意义（P<0.01）,表明纳米混悬剂可以在相同给药剂量下取得比溶液更好的疗效,增效作用显著;给药5周后的效果整体上与给药3周后的结果相一致,纳米混悬剂组的疗效优于溶液组疗效。4、本研究通过测定血生化指标和测定间充质干细胞增殖与成骨分化的情况,初步探究了 RLX-NSps的作用机制。研究结果表明,RLX-NSps可以通过两个途径抑制小鼠骨丢失:抑制骨吸收和促进骨形成;并且在一定程度上RLX-NSps可以提高间充质干细胞的增殖能力和成骨分化能力。以上数据均说明,RLX-NSps抑制小鼠骨丢失的疗效优于RLX溶液,解决了水溶性差的问题,并且在一定程度上提高口服给药的药效。
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