【摘 要】
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目的:通过对鬼臼毒素母核C-4位进行结构改造,以获得高效、低毒、抗多药耐药的新型鬼臼毒素衍生物,同时进一步探讨鬼臼毒素的构效关系。方法:本实验主要涉及使用缩合剂HOBT,ED
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目的:通过对鬼臼毒素母核C-4位进行结构改造,以获得高效、低毒、抗多药耐药的新型鬼臼毒素衍生物,同时进一步探讨鬼臼毒素的构效关系。方法:本实验主要涉及使用缩合剂HOBT,EDCI盐酸盐成酰胺法,还原胺化反应,以及常见的亲核取代反应等合成了:(1)鬼臼毒素C-4位氨基与苯基羧酸类化合物经过酰胺键连接合成了32个苯基酰胺类化合物;(2)鬼臼毒素C-4位氨基与噻唑酸类小分子经过酰胺键连接合成了13个噻唑酰胺类化合物;(3)鬼臼毒素C-4氨基与呋喃酸类小分子经过酰胺键连接合成了18个呋喃酰胺类化合物;(4)鬼臼毒素C-4位氨基与其他小分子羧酸经酰胺键连接,合成了6个酰胺类鬼臼毒素衍生物。大部分化合物利用MTT法对Hela,K562进行细胞毒活性筛选。结果:合成了四个系列共69个化合物均未见文献报道,其结构经1H-NMR、13C-NMR、HR-ESI-MS确证。结果显示,细胞毒活性优于阳性对照药VP-16(依托泊苷)的化合物分别有:A系列化合物A12,A25,A31;B系列化合物B1;C系列化合物C1,C2,C5,C6,C10,C12。D系化合物D1,D4,D5等。根据体外细胞毒活性的测试结果,对以上四类化合物的构效关系分别进行了初步探讨。结论:本实验合成的酰胺类鬼臼毒素衍生物能显著地改变鬼臼毒素的细胞毒活性。鬼臼毒素C-4位引入不同的酰胺类小分子片段以及C-4’位羟基的游离性均可显著影响鬼臼毒素的细胞毒活性。
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