恶性肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一,化疗是目前治疗该类疾病的主要手段。然而,多药耐药性的产生及高的复发率是当前化疗过程中的重要障碍。因此,从天然果蔬中寻找低毒高效的癌症预防试剂、治疗试剂及敏化试剂意义重大。白藜芦醇(Resveratrol,3,5,4’-三羟基-二苯乙烯),一种天然多酚类化合物,广泛存在于葡萄,花生,草莓等70多种植物中。研究证实白藜芦醇在癌症的启动、促进及发展阶段均有很好的化学预防活性,逐渐成为癌预防、治疗和敏化的明星分子。白藜芦醇半衰期短和低的生物利用度限制了其在临床的应用。这种局限性也促使人们设计合成具有更高活性和生物利用度的白藜芦醇类似物。本论文基于白藜芦醇双键修饰和改造,设计合成了一系列类似物,研究了它们相关的癌预防活性,并探讨了其构效关系及相关的分子机制。主要成果及创新点为：(1)5个具有不同羟基数目和位置的菲类衍生物作为顺式构型固定的白藜芦醇类似物被设计和合成。系统评价了它们包括铁离子还原,DPPH自由基清除,DNA损伤的保护在内的抗氧化能力。这些评价方法分别相对应于其供电子能力,氢转移能力及DNA保护能力。结果表明,相比于白藜芦醇,菲类化合物是更为有效的抗氧化剂,并且它们的抗氧化能力不但取决于羟基的数目,位置效应同样重要。值得注意的是,化合物9b(2,4,6-三羟基-菲),有着与白藜芦醇相同的羟基取代模式,但呈现出了显著提高的抗氧化活性。证实增加共轭程度是提高白藜芦醇类似物抗氧化活性的有效手段。尽管在不同方法中得到了类似的活性顺序,但是它们反映着不同的抗氧化细节及机制。(2)甲基化修饰是提高白藜芦醇类似物生物利用度及其活性的重要策略。文献证实,全甲基化白藜芦醇(3,5,4’-三甲氧基二苯乙烯)在体外和体内均表现出优越的生物活性及代谢稳定性。我们以单键和炔键代替3,5,4’-三甲氧基二苯乙烯骨架中双键链接,及改变双键的顺反异构,研究分子刚性、柔性及分子构型对其生物活性的影响。在这些化合物中,顺式构型化合物(Z)-3,5,4’-三甲氧基二苯乙烯(ZTM)在多种肿瘤细胞中表现出优异的抑制细胞增殖活性,其中对NCI-H460细胞增殖抑制的IC50值仅为1.8μM。该化合物能将细胞周期显著阻滞在G2/M期。免疫荧光实验证实其可能机制与抑制微管蛋白的聚合有关。分子对接实验发现其作用位点与秋水仙素相吻合,并阐释了其可能的作用方式。(3)药物和人血清白蛋白(Human serum albumin, HSA)的相互作用是影响药物在体内的运输和分布的重要因素,探讨药物与HSA的结合对药物代谢动力学研究具有重要的意义。因此,我们运用表面等离子共振技术(surface plasmon resonance, SPR)和分子对接技术初步研究了白藜芦醇类似物及其代谢产物与HSA相互作用,探讨结构对其结合活性的影响。比较构效关系可知：在白藜芦醇与人血清白蛋白的结合上,其3,5-羟基的贡献大于4’-羟基；二苯乙烯骨架的双键桥对结合活性也有显著贡献。延长白藜芦醇的共轭链提高母体分子与HSA的结合活性。有趣的是,白藜芦醇糖基代谢产物与HSA的结合强于母体分子,表明：糖基的引入有助于改善母体分子在血液中的运输。分子对接实验阐释了白藜芦醇类似物与HSA结合的模式,疏水作用是结合的主要驱动力。(4)选择具有顺铂耐药性的卵巢癌细胞SKOV3/DDP作为模型,初步研究了白藜芦醇及姜黄素类似物作为顺铂敏化剂的可能性。研究发现：4,4’-二羟基二苯乙烯和单羰基姜黄素类似物均能有效的联合顺铂抑制SKOV3/DDP细胞的增殖,尤其是15μM4,4’-二羟基二苯乙烯和单羰基姜黄素类似物与12μM顺铂的协同指数(CI值)分别为0.394和0.395,说明药物之间存在显著的协同效应。这为白藜芦醇及姜黄素类似物逆转多药耐药性的应用提供一个事例,然而其详细的细胞机制还不清楚,有待于进一步深入研究。