喹唑啉酮及其类似物具有良好的类药性质以及广泛的生物活性,是近年来新药发现领域的研究热点之一。Luotonin A是一种具有抗肿瘤活性的喹唑啉酮类生物碱,本课题在前期工作上,采用生物电子等排策略,设计了一系列噻唑并嘧啶酮类Luotonin A开环类似物,对目标化合物的合成、体内及体外抗肿瘤活性进行了逐一探究,具体内容如下:1.一类新型噻唑并嘧啶酮类抗肿瘤药物的设计与合成设计了一系列新型多取代噻唑并嘧啶酮衍生物,发展了一条由Thorpe-Ziegler噻唑合成反应、I₂/DMSO介导的噻唑并嘧啶酮合成、硫醚氧化和亲核取代反应组成的合成路线,共合成了22个未经报道的噻唑并嘧啶酮类目标化合物。该合成方法具有原料廉价易得、操作简便和收率高的优点。2.目标化合物体内、体外活性评价及急性毒性评价采用MTT法检测目标化合物对A549、HepG2和MCF-7等肿瘤细胞体外增殖的抑制作用。结果表明,化合物4h（LW-1）、4g、4i、4n、4p、4t抗肿瘤活性突出,其中LW-1对A549、HepG2和MCF-7的IC₅₀值分别为3.4、3.4和2.8μM。构效关系表明:噻唑并嘧啶酮环2位基团以及5位苯环上取代基的类型与取代位置对活性的影响显著,其中2位为哌嗪基团,5位为3,5-二氯苯基时,活性较强;6位取代基体积增加,活性增强。体内抗肿瘤实验表明,化合物LW-1对小鼠H22肝癌移植瘤具有抑制作用。在25 mg/Kg/天和50 mg/Kg/天灌胃剂量下,抑瘤率分别为35.66%和60.34%。化合物LW-1口服安全性较高,单次灌胃给药剂量为1000mg/Kg时未表现出明显的急性毒性。