【摘 要】
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恶性肿瘤是影响我国人民生命健康的重要因素,其中肺癌是首要的危险因素。在我国各类型癌症的发病率和死亡率上,肺癌常年位居首位,并且在我国各个地区都呈现出逐年上升的态势。随着信息科学和分子生物科学的发展,在基因的表达水平之上研究肿瘤的发生和发展机制变得越来越成熟,通过挖掘肺腺癌的关键预后基因,最后可以实现经由一组基因组合完成较为精准的预后风险评估。早期的筛查手段与基因风险评估结果相结合使得对肺腺癌的预防
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恶性肿瘤是影响我国人民生命健康的重要因素,其中肺癌是首要的危险因素。在我国各类型癌症的发病率和死亡率上,肺癌常年位居首位,并且在我国各个地区都呈现出逐年上升的态势。随着信息科学和分子生物科学的发展,在基因的表达水平之上研究肿瘤的发生和发展机制变得越来越成熟,通过挖掘肺腺癌的关键预后基因,最后可以实现经由一组基因组合完成较为精准的预后风险评估。早期的筛查手段与基因风险评估结果相结合使得对肺腺癌的预防更加及时、治疗决策也更加的合理。本文主要研究内容包括以下三个部分:（一）肺腺癌关键预后基因的筛选。本文基于TCGA数据库下载并且整理了肺腺癌患者的基因表达数据与相关临床数据,其中基因表达数据包括了541例肿瘤组织和59例癌旁正常组织。对肺腺癌关键预后基因的常规筛选过程为:（1）对预处理后的基因表达数据进行差异表达分析对基因进行筛选,从而获得肺腺癌的差异基因表达目录。（2）将样本的差异基因表达数据和患者的相关临床数据合并,批量进行单因素Cox回归分析,筛选出与生存时间、生存状态显著相关的基因。（3）进一步对单因素Cox回归分析筛选所得的基因进行Lasso回归分析,剔除共线性较高的基因。（4）通过多因素Cox逐步回归筛选出最佳的基因组合,并根据该基因组合构建预后风险评分模型。（5）使用KM生存分析、风险三联图及ROC曲线对预后模型在训练组和测试组中分别进行评价。由评价结果可知,上述方法筛选出的14个基因中可能存在冗余特征,并且预后模型在测试组的预测性能较差（测试组AUC=0.638）,基因组合有待优化。（二）基因筛选方法的改进。针对常规筛选方法所得的基因个数较多,可能从在冗余基因的问题,本章对基因筛选方法做出了改进,在Lasso回归分析后加入了随机森林生存模型,对Lasso回归分析后得到的35个基因进行重要性排序,通过设置不同的阈值对基因进行筛选,再对筛选所得的基因进行多因素Cox逐步回归进一步筛选基因得到最佳的基因组合,并据此基因组合构建预后风险评分模型。通过KM生存曲线、ROC曲线对不同阈值下构建的模型进行评价,最后确定在阈值为0.3时,模型的效果较好,此时筛选出了10个基因作为肺腺癌的关键预后基因,这10个基因包括了DEPDC7、FAM83A、AC122134.1、CNTNAP2、CD H19、KRT81、WFDC3、AC005100.2、SIRLNT、MELTF,与改进前所得的14个基因取交集,发现有4个交集基因。（三）探究基因在肺腺癌中的生物学功能及临床意义。以4个交集基因为代表,进一步分析这4个交集基因在肺腺癌中的表达情况以及与各临床表型之间的相关性,以探究这4个交集基因在肺腺癌当中的生物学功能以及临床意义。研究发现在肿瘤组和正常组的基因表达量上,基因FAM83A、WFDC3差异较为明显,Wilcoxon检验所得的P值也相对较小,远远小于0.01;基因CNTNAP2、AC005100.2在肿瘤组和正常组当中的差异较弱,相对应的P值也相对较大。在基因表达量和患者临床表型上相关性的研究中发现,除了在年龄上,FAM83A基因表达水平较高的患者和FAM83A基因表达水平相对较低的患者之间不具有明显的差异性,在其他研究的临床表型上FAM83A基因表达水平相对较高的患者和FAM83A基因表达水平相对较低的患者之间都具有明显的差异性。在生存状态、年龄、性别上,WFDC3基因表达水平相对较高的患者和WFDC3基因表达水平相对较低的患者之间具有较为明显的差异性;在性别上,AC005100.2基因表达水平相对较高的患者和AC005100.2基因表达水平相对较低的患者之间具有明显的差异性。
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