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目的：铁是人体重要的必需微量元素，然而铁过量对细胞有潜在的毒性作用。孕期普遍关注贫血导致早产(preterm birth, PTB)和低出生体重(low birth weight, LBW)等不良出生结局的发生风险增加。研究也发现铁摄入过量或高血红蛋白(hemoglobin, Hb)浓度显著增加妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)及不良出生结局的发生风险，可能机制为铁摄入过量或机体较高的铁储备引起的氧化应激水平增加。本研究旨在分析武汉地区孕妇围孕期铁补充剂摄入及Hb水平与GDM及相关不良出生结局发生风险的关系。
对象与方法：研究对象来自同济母婴健康队列(Tongji Maternal and Child Health Cohort, TMCHC)。于2013年至2016年在湖北省武汉市三个医院招募进行常规产检且孕周小于16周的孕妇进行队列研究，于纳入时进行问卷调查，了解年龄、职业等社会人口学信息，孕前体重、孕产史、常见病、家族史等基本情况，通过生活方式调查了解孕妇吸烟、饮酒及体力活动情况，详细询问孕前及孕早期营养补充剂服用情况，每次产检时进行追踪随访直至分娩。于孕中期随访时再次对孕妇进行生活方式问卷调查，询问围孕期营养补充剂的摄入情况。分别于孕8-20周和孕28周后取空腹静脉血测量Hb浓度值，Hb浓度值<110g/L判定为贫血，Hb浓度值>130g/L判定为血液浓缩。于孕24-28周进行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT),取静脉血测量血糖值筛查GDM。GDM的诊断采用国际糖尿病与妊娠研究组(IADPSG标准)，即：空腹血糖5.1mmol/L，服用含75g葡萄糖的糖水后，1小时血糖10.0mmol/L，2小时血糖8.5mmol/L为临界值，任意一个时间点血糖值大于或等于临界值则可判定为GDM。
根据铁补充剂服用的剂量和时长，将孕妇分成四组：未服用组(Nonuser)，铁≤30mg/d服用任意时长(Iron≤30)，铁>30mg/d且服用时间≤3mo(Iron>30-S)，铁>30mg/d且服用时间>3mo(Iron>30-L)。根据分娩孕周和出生体重分别判定PTB和LBW。根据分娩孕周、出生体重和胎儿性别判定小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)。采用泊松回归模型分析围孕期铁补充剂摄入与GDM、孕晚期贫血和血液浓缩发生风险的关系；采用多元线性回归模型分析围孕期铁补充剂摄入与OGTT筛查的空腹血糖、服糖后1小时及2小时血糖值的关系、分娩孕周和出生体重及身长。采用泊松回归模型分析围孕期铁补充剂摄入与PTB、LBW和SGA发生风险的关系。
结果：
1.本研究5101例孕妇中，97.5%为汉族，平均年龄为28.2±3.5岁，83.4%为初产孕妇，平均孕前BMI为20.8±2.7kg/m2,有家族糖尿病史的孕妇占8.0%,本科及以上学历占58.1%，孕妇早期Hb平均浓度为119.4±8.2g/L，GDM发病率为10.5%。Nonuser约占总调查人数的60.8%，Iron≤30占13.7%，Iron>30-S占9.0%，Iron>30-L占16.5%，各组GDM发病率依次为8.9%，11.0%，11.6%及15.2%。泊松回归分析结果表明，模型1未调整任何混杂时，与Nonuser组相比,服用Iron>30-L显著增加孕妇患GDM的风险(relative risk [RR], 1.70; 95% confidence interval [CI], 1.40-2.07)，其他组RR(95%CI)分别为Iron≤30:1.23(0.97-1.56)和Iron>30-S:1.29(0.98-1.71)。模型2调整孕妇纳入年龄、孕前BMI、家族糖尿病史、文化程度、家庭月人均收入情况、是否工作、孕前抽烟和饮酒习惯、产次、OGTT筛查时的孕期增重，与Nonuser组相比,服用铁补充剂Iron>30-L显著增加孕妇患GDM的风险(RR, 1.55;95%CI, 1.27-1.88)。在上述调整模型的基础上，继续调整孕妇的早期Hb水平及其检测孕周，该风险值保持稳定(RR, 1.53;95%CI, 1.21-1.93)。按孕妇纳入年龄(≤28岁，>28岁)、孕前BMI(<24.0kg/m2，≥24.0kg/m2)，有无家族糖尿病史、初产和经产、OGTT筛查时孕期增重(≤7.8kg，>7.8kg)，新生儿性别进行分层分析和交互作用检验，各层间围孕期铁补充剂增加GDM发生风险的结果保持一致。敏感性分析结果也保持一致。此外，与Nonuser组相比，各组孕晚期贫血发生风险显著下降,但各组血液浓缩(Hb>130g/L)的发生风险显著增加。
2.本研究中，新生儿的平均出生孕周为39.4±1.5周，出生体重为3330.8±441.3g，出生身长为50.1±1.5cm，其中男性新生儿占53.8%，全部新生儿PTB的发生率为3.9%，LBW的发生率为2.5%，SGA的发生率为7.1%。分别针对全部研究对象、非贫血和贫血的孕妇，根据上述同样的铁补充剂摄入分组分析孕期铁摄入对出生结局的影响。泊松回归分析结果表明，与Nonuser组相比，调整孕妇年龄、孕前BMI、文化程度、家庭月人均收入情况、是否工作、孕前抽烟和饮酒习惯、产次、是否GDM、总孕期体重增长和是否剖宫产等因素后，Iron>30-L增加PTB发生风险(RR, 1.20; 95% CI, 0.85-1.71)，尤其是在非贫血孕妇中(RR, 1.38; 95%CI, 0.91-2.08)，但差异不具有显著性。将研究对象限制在孕妇年龄(20-35岁)、孕前BMI(18.5-28 kg/m2)、非GDM、初产和孕妇早期Hb(110-130 g/L)进行敏感性分析，围孕期铁补充剂增加PTB的风险的结果稳定，提示Iron>30-L可能增加PTB的发生风险。未观察到围孕期铁补充剂对LBW和SGA有显著影响。
结论：围孕期长期高剂量(>30mg/d且>3mo)服用铁补充剂会增加GDM的发生风险。尽管围孕期服用铁补充剂可降低孕妇孕晚期贫血的发生风险，但可增加血液浓缩的发生风险，同时对降低不良出生结局的发生风险没有明显益处。因此，孕妇应避免长期高剂量服用含铁补充剂。
对象与方法：研究对象来自同济母婴健康队列(Tongji Maternal and Child Health Cohort, TMCHC)。于2013年至2016年在湖北省武汉市三个医院招募进行常规产检且孕周小于16周的孕妇进行队列研究，于纳入时进行问卷调查，了解年龄、职业等社会人口学信息，孕前体重、孕产史、常见病、家族史等基本情况，通过生活方式调查了解孕妇吸烟、饮酒及体力活动情况，详细询问孕前及孕早期营养补充剂服用情况，每次产检时进行追踪随访直至分娩。于孕中期随访时再次对孕妇进行生活方式问卷调查，询问围孕期营养补充剂的摄入情况。分别于孕8-20周和孕28周后取空腹静脉血测量Hb浓度值，Hb浓度值<110g/L判定为贫血，Hb浓度值>130g/L判定为血液浓缩。于孕24-28周进行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT),取静脉血测量血糖值筛查GDM。GDM的诊断采用国际糖尿病与妊娠研究组(IADPSG标准)，即：空腹血糖5.1mmol/L，服用含75g葡萄糖的糖水后，1小时血糖10.0mmol/L，2小时血糖8.5mmol/L为临界值，任意一个时间点血糖值大于或等于临界值则可判定为GDM。
根据铁补充剂服用的剂量和时长，将孕妇分成四组：未服用组(Nonuser)，铁≤30mg/d服用任意时长(Iron≤30)，铁>30mg/d且服用时间≤3mo(Iron>30-S)，铁>30mg/d且服用时间>3mo(Iron>30-L)。根据分娩孕周和出生体重分别判定PTB和LBW。根据分娩孕周、出生体重和胎儿性别判定小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)。采用泊松回归模型分析围孕期铁补充剂摄入与GDM、孕晚期贫血和血液浓缩发生风险的关系；采用多元线性回归模型分析围孕期铁补充剂摄入与OGTT筛查的空腹血糖、服糖后1小时及2小时血糖值的关系、分娩孕周和出生体重及身长。采用泊松回归模型分析围孕期铁补充剂摄入与PTB、LBW和SGA发生风险的关系。
结果：
1.本研究5101例孕妇中，97.5%为汉族，平均年龄为28.2±3.5岁，83.4%为初产孕妇，平均孕前BMI为20.8±2.7kg/m2,有家族糖尿病史的孕妇占8.0%,本科及以上学历占58.1%，孕妇早期Hb平均浓度为119.4±8.2g/L，GDM发病率为10.5%。Nonuser约占总调查人数的60.8%，Iron≤30占13.7%，Iron>30-S占9.0%，Iron>30-L占16.5%，各组GDM发病率依次为8.9%，11.0%，11.6%及15.2%。泊松回归分析结果表明，模型1未调整任何混杂时，与Nonuser组相比,服用Iron>30-L显著增加孕妇患GDM的风险(relative risk [RR], 1.70; 95% confidence interval [CI], 1.40-2.07)，其他组RR(95%CI)分别为Iron≤30:1.23(0.97-1.56)和Iron>30-S:1.29(0.98-1.71)。模型2调整孕妇纳入年龄、孕前BMI、家族糖尿病史、文化程度、家庭月人均收入情况、是否工作、孕前抽烟和饮酒习惯、产次、OGTT筛查时的孕期增重，与Nonuser组相比,服用铁补充剂Iron>30-L显著增加孕妇患GDM的风险(RR, 1.55;95%CI, 1.27-1.88)。在上述调整模型的基础上，继续调整孕妇的早期Hb水平及其检测孕周，该风险值保持稳定(RR, 1.53;95%CI, 1.21-1.93)。按孕妇纳入年龄(≤28岁，>28岁)、孕前BMI(<24.0kg/m2，≥24.0kg/m2)，有无家族糖尿病史、初产和经产、OGTT筛查时孕期增重(≤7.8kg，>7.8kg)，新生儿性别进行分层分析和交互作用检验，各层间围孕期铁补充剂增加GDM发生风险的结果保持一致。敏感性分析结果也保持一致。此外，与Nonuser组相比，各组孕晚期贫血发生风险显著下降,但各组血液浓缩(Hb>130g/L)的发生风险显著增加。
2.本研究中，新生儿的平均出生孕周为39.4±1.5周，出生体重为3330.8±441.3g，出生身长为50.1±1.5cm，其中男性新生儿占53.8%，全部新生儿PTB的发生率为3.9%，LBW的发生率为2.5%，SGA的发生率为7.1%。分别针对全部研究对象、非贫血和贫血的孕妇，根据上述同样的铁补充剂摄入分组分析孕期铁摄入对出生结局的影响。泊松回归分析结果表明，与Nonuser组相比，调整孕妇年龄、孕前BMI、文化程度、家庭月人均收入情况、是否工作、孕前抽烟和饮酒习惯、产次、是否GDM、总孕期体重增长和是否剖宫产等因素后，Iron>30-L增加PTB发生风险(RR, 1.20; 95% CI, 0.85-1.71)，尤其是在非贫血孕妇中(RR, 1.38; 95%CI, 0.91-2.08)，但差异不具有显著性。将研究对象限制在孕妇年龄(20-35岁)、孕前BMI(18.5-28 kg/m2)、非GDM、初产和孕妇早期Hb(110-130 g/L)进行敏感性分析，围孕期铁补充剂增加PTB的风险的结果稳定，提示Iron>30-L可能增加PTB的发生风险。未观察到围孕期铁补充剂对LBW和SGA有显著影响。
结论：围孕期长期高剂量(>30mg/d且>3mo)服用铁补充剂会增加GDM的发生风险。尽管围孕期服用铁补充剂可降低孕妇孕晚期贫血的发生风险，但可增加血液浓缩的发生风险，同时对降低不良出生结局的发生风险没有明显益处。因此，孕妇应避免长期高剂量服用含铁补充剂。