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目的:制备纳米化吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF),探讨其体内外抗肝癌以及杀伤肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblast,CAF)作用,以评估其是否具有治疗肝癌以及预防肝癌肝移植术后肿瘤复发能力。方法:将亚油酸(Linoleic acid,LA)与MMF通过酯化反应合成MMF-LA,并分别用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)和聚乙二醇-聚乳酸PEG-PLA(5K-8K)两种聚合材料将其组装成纳米颗粒。利用电镜、动态光散射仪(Dynamic light scattering,DLS)测定纳米粒形态、粒径以及电位。将实验组分为MMF(Free-MMF)处理组,DSPE-PEG-MMF-LA纳米粒处理组和PEGPLA-MMF-LA纳米粒处理组。在人肝癌细胞系Huh7、SUN-449、LM3以及小鼠肝癌细胞系Hep1-6细胞上探究各组MMF的体外抗肝癌作用。运用CCK8检测各组肝癌细胞的增殖情况;流式细胞仪检测细胞周期;Western blot检测细胞周期蛋白表达。利用Hep1-6小鼠肝癌细胞系构建C57皮下瘤模型,记录不同处理组小鼠的体重以及肿瘤大小。在NIH-3T3小鼠成纤维细胞系上探究MMF的体外抗纤维化作用。将NIH-3T3小鼠成纤维细胞与Hep1-6小鼠肝癌细胞以1:2比例混合种于裸鼠皮下构建高度纤维化肝癌模型。记录单独接种HCC细胞以及混合接种HCC细胞的肿瘤生长速度。同上将高度纤维化肝癌模型分为MMF(Free-MMF)处理组,DSPE-PEG-MMF-LA纳米粒处理组和PEG-PLA-MMF-LA纳米粒处理组,记录不同处理组的小鼠体重和肿瘤大小。免疫组化检测CAF含量以及纤维化指标。结果:DSPE-PEG-MMF-LA纳米粒和PEG-PLA-MMF-LA纳米粒的粒径分别为156.23±60.38nm和110.45±104.49nm,且均能形成规则的球形。在两种纳米粒中,DSPE-PEG-MMF-LA纳米粒具有更好的均一性(PDI<0.2)。体外实验表明,各组MMF都能明显抑制肝癌细胞增殖,有效阻滞细胞周期于S期,下调Cyclin E以及Cyclin D蛋白,且能够显著抑制肿瘤细胞集落形成。此外,各组MMF均能在体外有效抑制成纤维细胞增殖,下调Tubulin蛋白表达并影响成纤维细胞形态。动物实验表明,CAF能够显著促进肝癌细胞生长。DSPE-PEG-MMF-LA纳米粒比FreeMMF以及PEG-PLA-MMF-LA纳米粒拥有更好的体内抗肝癌效果,且这一效果在高度纤维化肝癌模型中更为明显。免疫组化表明DSPE-PEG-MMF-LA纳米粒能够有效杀伤CAF并调节肿瘤微环境,表现为肿瘤内α-平滑肌肌动蛋白(alpha smooth muscle actin,α-SMA)阳性细胞比例的降低,成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein,FAP)和Collagen IV分子表达水平的显著下调以及血管含量(CD31)的明显减少。此外,临床样本分析表明,高含量CAF与肝癌肝移植患者的术后肿瘤复发密切相关,预示着更高的复发风险。结论:DSPE-PEG-MMF-LA纳米粒能够有效抑制肝癌生长,并能通过杀伤CAF而更显著地发挥抗肝癌作用。DSPE-PEG-MMF-LA纳米粒将有利于肝癌的治疗以及肝癌肝移植术后肿瘤复发的预防。