目的:混合胶束系统不仅可显著提高难溶性药物的溶解度,还可能提高药物疗效,是一种生物相容性载体。该系统在国外广泛用于难溶性药物的增溶,而在国内研究得较少。葛根素药源丰富、疗效确切,但由于其口服吸收不佳,临床上主要以注射途径给药,用于心脑血管疾病的治疗。随着葛根素注射液不良反应报道的不断增多,开发生物利用度高的葛根素口服给药制剂或寻找毒性低的可注射用的辅料可能是降低或避免其不良反应的有效途径。由于其水溶性差,口服生物利用度低,故而开发或改善葛根素制剂的难点在于提高其在水中的溶解度,从而提高其在体内的生物利用度。本文开展了以混合胶束制备技术提高葛根素生物利用度的研究,以期改善葛根素的溶解性能,提高生物利用度,并为国内混合胶束系统的运用提供经验。方法:(1)葛根素混合胶束制备工艺的研究:以葛根素溶解百分率、混合胶束的外观、形态结构、粒径等,作为葛根素混合胶束制备条件的评估标准,对药物与辅料比例、辅料间比例、反应温度等因素按L9(34)正交表安排实验,确定最佳反应条件,同时测定其在水中的溶解度。(2)大鼠在体小肠吸收试验的研究:分别对葛根素原料药、葛根素混合胶束进行了大鼠在体小肠吸收试验,比较了二者给药后3 h葛根素的吸收率,并比较了体积测量法和洗净定容法两种体积校正方法对大鼠在体小肠吸收实验的影响。(3)以葛根素注射液和葛根素原料药为对照,对葛根素混合胶束进行了Beagle犬体内绝对生物利用度和相对生物利用度的研究。(4)对葛根素混合胶束大鼠体内心、肝、脾、肺、肾、脑等主要组织的分布进行了初步研究。结果:(1)确定葛根素混合胶束最佳制备工艺为:葛根素、大豆磷脂及去氧胆酸钠的投料比为3:2:4(摩尔比),30℃旋蒸至干。最佳工艺所得混合胶束粒径为64.8±13nm(体积径)。其在室温下水中溶解度>5.64g/100mL,比文献报导中的葛根素在水中的溶解度(0.462g/100mL)提高了12.2倍,明显改善了葛根素的溶解性能。(2)混合胶束在大鼠在体小肠吸收实验中对葛根素的吸收促进作用不明显,提示葛根素可能存在其他部位的吸收。(3)葛根素原料药的绝对生物利用度为6.4%;葛根素混合胶束的绝对生物利用度为32.1%、与口服原料药相比的相对生物利用度为501.1%。统计矩结果为葛根素原料药的绝对生物利用度为5.7%,葛根素混合胶束的绝对生物利用度为29.9%;葛根素混合胶束与口服原料药相比的的相对利用度为708.5%。说明葛根素制成混合胶束后,药物的吸收得到了很大改善,明显提高了葛根素的生物利用度。(4)初步研究显示葛根素混合胶束口服给药后在主要脏器组织中(心、肝、脾、肺、肾、脑)均有分布,且在各脏器中的分布量较原料药有明显提高。结论:通过制备葛根素混合胶束,可明显提高葛根素在水中的溶解度,提高其生物利用度。本研究达到了课题设计的预期目的。