【摘 要】
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组织型谷氨酰胺转移酶(tTG)在人体各组织特别是大脑皮层中的表达水平较低,但是在一些病理状况比如阿尔兹海默症(AD)时它可被异常激活,提示tTG在AD的病理过程中可能扮演着重要角
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组织型谷氨酰胺转移酶(tTG)在人体各组织特别是大脑皮层中的表达水平较低,但是在一些病理状况比如阿尔兹海默症(AD)时它可被异常激活,提示tTG在AD的病理过程中可能扮演着重要角色。鉴于慢性神经炎症与AD等神经退行性疾病的发病机制密切相关,我们有理由猜想tTG的抑制剂可能通过抑制炎症反应的发生而成为AD的潜在治疗策略。 在本课题中,我们研究了tTG的不可逆型抑制剂NTU283和竞争型抑制剂Cystamine对脂多糖(LPS)模拟的BV2小胶质细胞和大鼠原代星型胶质细胞AD炎症模型的作用。首先采用Western blot和tTG酶活性检测溶液分别对tTG及其交联产物isopeptide的蛋白表达水平和tTG的酶活性进行检测,证实了NTU283和Cystamine对tTG的抑制作用。其次,运用Griess法和Western blot评价促炎因子一氧化氮(NO)的释放量及炎症相关蛋白诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶-2(COX-2)的表达水平,发现NTU283和Cystamine能够缓解由LPS诱导的胶质细胞NO释放增加,iNOS和COX-2蛋白表达上调。这表明,tTG的抑制剂NTU283和Cystamine在不引起细胞毒性的情况下能够改善LPS诱导的胶质细胞炎症反应。此外,Western blot的结果显示,NTU283和Cystamine两者均可以在胶质细胞炎症模型中缓解由LPS引发的AKT/mTOR信号通路的激活。 我们的研究证明了tTG的两类抑制剂NTU283和Cystamine能够有效改善胶质细胞的炎症反应,使相关炎症分子的表达下调。其可能的机制是抑制或部分抑制了AKT/mTOR信号通路的激活,并减少神经胶质细胞炎症因子的产生进而抑制相关炎症反应的发生,从而达到减轻神经炎症的作用。我们的研究也为新型抗AD药物的研究提供了新的线索。
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